IO六合彩組合出示首批臨床數(shù)據(jù)

2018年11月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Nantkwest的華裔億萬(wàn)富豪CEO黃馨祥（又譯陳頌雄）在SITC年會(huì)上公布了其六組分免疫療法組合在晚期轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤患者的初步數(shù)據(jù)。這個(gè)叫做腫瘤記憶疫苗（CMV)的組合包括多種新穎療法和低劑量化療，治療次序?yàn)榈蛣┝緼braxane、靶向CD16的異體NK細(xì)胞療法(haNK)、激活NK細(xì)胞的IL15/受體融合蛋白N-803、病毒腫瘤個(gè)體化抗原、酵母腫瘤個(gè)體化抗原、PD-1或PD-L1抗體。2017-2018年間有30位患者使用了300個(gè)劑量的haNK、沒(méi)有發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴事件。加入N-803后在早期膀胱癌（CIS）產(chǎn)生86%完全應(yīng)答、在Ta/T1 NMIBC產(chǎn)生100%應(yīng)答。但六組分組合在晚期實(shí)體瘤只產(chǎn)生一例應(yīng)答（為CR）、其余為穩(wěn)定疾病。今天NK股票上揚(yáng)37%。

【藥源解析】：在IO新靶點(diǎn)普遍乏力的大環(huán)境下NK的這些數(shù)據(jù)可以算是一個(gè)亮點(diǎn)，但是這種六合彩式的開(kāi)發(fā)模式確實(shí)有點(diǎn)另類。前年輝瑞冒險(xiǎn)開(kāi)始三組分IO組合已經(jīng)被認(rèn)為是缺少理性，這種賭博式開(kāi)發(fā)顯然不是常規(guī)打法。當(dāng)然黃馨祥一向以勇猛聞名，將Abraxane以29億賣給新基后成為全球最富有醫(yī)生。他借著拜登提出腫瘤登月計(jì)劃向他征求意見(jiàn)也自己提出一個(gè)腫瘤登月計(jì)劃，他當(dāng)時(shí)給拜登的建議就是開(kāi)發(fā)NK細(xì)胞療法。在這兩位之前MD Anderson最早提出腫瘤登月一說(shuō)，所以實(shí)際上有三個(gè)腫瘤登月計(jì)劃、這之間還發(fā)生過(guò)文字官司。雖然都想登月但目前尚沒(méi)有人達(dá)到第一宇宙速度。

除了PD-1外這些組分都沒(méi)有顯示單方活性，Abraxane雖然上市但這個(gè)組合用的劑量低于批準(zhǔn)劑量。雖然理論上無(wú)單方活性藥物組成復(fù)方可能產(chǎn)生活性，但這樣的例子非常少見(jiàn)。FDA對(duì)于含有兩個(gè)以上未上市藥物復(fù)方組合的臨床開(kāi)發(fā)也十分謹(jǐn)慎，這樣含5種未批準(zhǔn)藥物/劑量的組合十分冒進(jìn)、尤其對(duì)于IO這個(gè)現(xiàn)在還有諸多空白的新技術(shù)。細(xì)胞療法尚未有明顯實(shí)體瘤療效，腫瘤疫苗過(guò)去幾年也是百戰(zhàn)百敗。IL15與IL2十分類似，當(dāng)然后者的開(kāi)發(fā)歷史要長(zhǎng)很多。IL2本身治療窗口很小、臨床應(yīng)用有限。一個(gè)改進(jìn)的IL2制劑NKTR214是現(xiàn)在備受矚目的產(chǎn)品，明天將公布最新臨床數(shù)據(jù)。N-803是個(gè)IL15與受體的融合蛋白、理論上系統(tǒng)毒性較小。

新藥發(fā)現(xiàn)與六合彩非常相似，即很多長(zhǎng)相幾乎一模一樣的技術(shù)中只有極個(gè)別技術(shù)會(huì)真正有用、如同中獎(jiǎng)號(hào)碼與隨機(jī)組合并無(wú)顯著區(qū)別。但新藥與六合彩不同的地方是如果成功通常可以用已有科學(xué)知識(shí)解釋，不象六合彩中獎(jiǎng)也不知為什么中的。這些組分的任何一個(gè)顯示療效都是重要進(jìn)展，如果能精誠(chéng)合作簡(jiǎn)直就是奇跡。可以用科學(xué)理論解釋的組合雖然比隨機(jī)組合更可能成功，但這是你買5張彩票與一張彩票的中獎(jiǎng)可能區(qū)別、都非常低。絕大多數(shù)有科學(xué)根據(jù)的技術(shù)并無(wú)治療價(jià)值，而有些有效療法上市幾十年還沒(méi)有令人信服的科學(xué)解釋。盡管這個(gè)組合中的每個(gè)組分都是值得探索的技術(shù)，但每個(gè)都面臨極高的失敗可能和繁瑣的細(xì)節(jié)優(yōu)化。最近對(duì)IO專家的調(diào)查顯示業(yè)界對(duì)IO新療法有所下降，主要因?yàn)槎鄠€(gè)新機(jī)理臨床信號(hào)欠佳。這哥六個(gè)組合起來(lái)就治愈腫瘤可能性很低。

IL15融合在膀胱癌確實(shí)效果不錯(cuò)，但CIS是否算作癌癥現(xiàn)在還有爭(zhēng)議。CMV組合在轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤的數(shù)據(jù)并不十分突出，幾乎沒(méi)有應(yīng)答。這些組分每個(gè)也都是雙刃劍，安全性是個(gè)重大隱患。如果出現(xiàn)毒性找出是哪個(gè)組分負(fù)責(zé)都是個(gè)繁瑣工作，如果真有療效還得有人問(wèn)是否真的六個(gè)全需要，畢竟這碗珍珠翡翠白玉湯的價(jià)格肯定不會(huì)便宜。成功的藥物都是一樣的，但發(fā)現(xiàn)藥物模式的成功率卻各有各的不同，這種尋求一擊兩個(gè)本壘打的戰(zhàn)術(shù)不宜提倡。

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