尋找尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)

2018年11月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天《自然》雜志發(fā)表一篇兩位EMA官員撰寫的文章、呼吁藥廠公布更多陰性結(jié)果，以便業(yè)界共同從中吸取教訓(xùn)、尤其是阿爾茨海默病這樣高度復(fù)雜疾病藥物的研究。作者說現(xiàn)在制藥業(yè)和學(xué)術(shù)界在分享生物標記、工具化合物、和有些數(shù)據(jù)方面有不小進步，但在很多其它方面還需要改進、尤其是負面數(shù)據(jù)不夠公開透明。EMA利用其特殊身份與多家公司私下討論了14個失敗和進行中的AD臨床試驗（共12000病人），追蹤了其中立項根據(jù)、開發(fā)計劃、臨床前篩選模型、早期臨床信號評價、終止邏輯等。作者說藥物研究未公開的信息可能是最重要的信息，希望這類討論能擴大到其它疾病領(lǐng)域。

【藥源解析】：遺憾的是這個呼吁公開透明的文章本身也是支支吾吾，說是因為法律限制無法公開太多會議信息。作者說經(jīng)過與廠家私下單獨討論這些失敗臨床，他們對AD疾病進展、如何調(diào)控目標靶點、調(diào)控到何種程度、中樞藥物覆蓋等細節(jié)有個更深刻的理解。但具體學(xué)到什么并沒說，只是隔靴搔癢地說AD臨床招募病人除了失智還要考慮粉狀蛋白病理變化、評價療效需要更加標準化指標等。

80%進入臨床研究的藥物無法上市、AD藥物的失敗率更高。高失敗率是新藥開發(fā)成本高居不下的最核心原因，所以提高成功率是制藥業(yè)的一個最重要工作。公開失敗臨床藥物從靶點選擇開始到最后終止的海量復(fù)雜數(shù)據(jù)無疑會對整個行業(yè)有重大指導(dǎo)意義，即使只公布關(guān)鍵數(shù)據(jù)也非常有用。但遺憾的是很多數(shù)據(jù)是技術(shù)秘密，有些失敗臨床可能會影響上市產(chǎn)品銷售、廠家也沒有動力公布。另外學(xué)術(shù)雜志也傳統(tǒng)上不愿發(fā)表失敗結(jié)果，更關(guān)注真正進展、而不是用來學(xué)習(xí)的經(jīng)驗教訓(xùn)。

但是這些數(shù)據(jù)里確實富含大量可以借鑒的經(jīng)驗和可避免的失誤，很可能這個行業(yè)都在重復(fù)幾個最關(guān)鍵的錯誤。如果只有KO才能看到表型變化的靶點可能需要深度長期抑制，開發(fā)這樣靶點抑制劑與只需要激活10%就起效的部分激動劑比對選擇性要求高很多、成為一個風險因素。最后成功的藥物都是正態(tài)分布的尖尾巴，無法教大家如何從中值開始走到這一步。這如同通過研究世界男籃錦標賽隊員提高世界人口平均身高，這些經(jīng)過嚴格篩選的隊員已經(jīng)丟失了大部分提高平均身高的關(guān)鍵信息。所有成功藥物都是一樣的，但是發(fā)現(xiàn)這些藥物的途徑卻各有各的不同。那些失敗的藥物才能真正告訴你哪個途徑更可能成功。

雖然進入臨床的藥物失敗率很高，但是每個進入臨床的藥物都有幾十上百的高水平科研結(jié)果支持、都有無數(shù)KOL在各種會議上的高調(diào)支持。所以基礎(chǔ)研究同樣存在陽性結(jié)果優(yōu)先發(fā)表問題。2005年Ioannidis發(fā)表一篇文章宣稱多數(shù)發(fā)表科研結(jié)果是錯誤的，后來他又陸續(xù)發(fā)表更具體針對醫(yī)藥研究的類似結(jié)果、都指出多數(shù)進入文獻的科研結(jié)果不可靠。當然所有企業(yè)都會進行內(nèi)部評估，但過度失衡的公開數(shù)據(jù)會潛移默化地影響項目決策。有關(guān)發(fā)表負面結(jié)果的提議已經(jīng)討論多年，但失敗結(jié)果多數(shù)還是被雪藏了。這嚴重影響同行對一個科學(xué)假說的準確評價，如果只看部分天上的云彩可以是任何形狀。從基礎(chǔ)研究開始到一個項目終止的每一步都需要客觀、平衡的評價，但幾乎任何一步都被選擇性發(fā)表陽性結(jié)果的現(xiàn)實在一定程度上扭曲。這可能是盡管無數(shù)人提出各種提高新藥產(chǎn)出效率的策略但新藥失敗率仍然高居不下的主要原因。

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