FDA批準(zhǔn)泛組織抗癌藥物Vitrakvi

2018年11月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA通過(guò)加速審批通道批準(zhǔn)了Loxo和拜耳共同開發(fā)的NTRK抑制劑Vitrakvi（通用名larotrectinib），用于治療晚期NTRK融合實(shí)體瘤。這是繼去年FDA批準(zhǔn)默沙東的PD-1抗體Keytruda用于治療所有攜帶修補(bǔ)錯(cuò)配缺陷（dMMR）晚期實(shí)體瘤后批準(zhǔn)的第二個(gè)泛組織藥物。這也是今年FDA批準(zhǔn)的第53個(gè)藥物，平了1996年的新藥上市記錄。FDA局長(zhǎng)說(shuō)今天這個(gè)批準(zhǔn)向根據(jù)基因變異而不是組織發(fā)源治療腫瘤又邁了一步。該產(chǎn)品此前獲得FDA突破性藥物、優(yōu)先審批、和孤兒藥資格，合作伙伴拜耳將在歐洲遞交這個(gè)藥物的上市申請(qǐng)。

【藥源解析】：NTRK融合只占實(shí)體瘤的1%左右，但在某些罕見腫瘤中十分常見，美國(guó)每年有 1500-5000此類病人。Vitrakvi是2017年ASCO年會(huì)的黑馬，在55位17種晚期NTRK融合實(shí)體瘤患者中產(chǎn)生80%應(yīng)答率、18%為完全應(yīng)答。目前為止已經(jīng)有179位患者使用過(guò)Vitrakvi。患者使用該藥前首先要確證有NTRK融合，但今天的標(biāo)簽并無(wú)指定測(cè)試方法。去年Loxo與羅氏集團(tuán)達(dá)成合作意向、開發(fā)診斷試劑盒，今年四月又和Illumina合作開發(fā)多基因測(cè)序診斷技術(shù)、包括NTRK和RET。

因?yàn)榘l(fā)病率較低、所以盡管應(yīng)答率很高但因?yàn)槊款惸[瘤樣本很小所以也存在誤差較大的可能。今天這個(gè)審批走的是FDA加速審批通道，理論上需要上市后在對(duì)照試驗(yàn)中顯示生存優(yōu)勢(shì)，但是因?yàn)镹TRK融合的低頻率對(duì)多數(shù)類型腫瘤這種確證性試驗(yàn)并不現(xiàn)實(shí)。因?yàn)椴煌[瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法不同、惡性程度不同，Vitrakvi的價(jià)值也必然不同，所以定價(jià)可能也需要根據(jù)組織不同而有所差異。雖然Keytruda是第一個(gè)上市的泛組織藥物，但顯然K藥與Vitrakvi完全不同，K藥的數(shù)據(jù)要多得多。另外需要檢測(cè)NTRK融合也是個(gè)障礙，尤其是偏遠(yuǎn)地區(qū)。

根據(jù)腫瘤的體細(xì)胞變異理論，腫瘤的發(fā)生來(lái)自體細(xì)胞變異，所以治療似乎更應(yīng)該針對(duì)那個(gè)基因變異而不是在哪個(gè)組織發(fā)生了癌變。但實(shí)際情況要復(fù)雜很多，美國(guó)癌癥研究院幾年前開始了一個(gè)針對(duì)包括EGFR、HER2等30多個(gè)致癌基因的籃子試驗(yàn)，治療只根據(jù)基因變異而不考慮組織。今年ASCO公布了這個(gè)叫做NCI-MATCH試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)，結(jié)果并不樂(lè)觀，對(duì)于多數(shù)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異泛組織的總應(yīng)答率依然很低。雖然腫瘤可能是因?yàn)榛蜃儺愒斐桑M織環(huán)境仍然很重要。如上周《科學(xué)》那篇文章顯示很多腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異也不一定產(chǎn)生癌變，反過(guò)來(lái)抑制腫瘤驅(qū)動(dòng)基因也不一定在每個(gè)組織都有類似應(yīng)答。但另一個(gè)罕見融合RET融合抑制劑也在多種腫瘤產(chǎn)生很高應(yīng)答率，有望成為下一個(gè)泛組織抗癌藥物。

這是今年FDA批準(zhǔn)的第53個(gè)新藥，平了PDUFA第一年清理大量積存申請(qǐng)的1996年的記錄，比其它年份要高出很多。但是新藥數(shù)量增加的代價(jià)也很明顯，NTRK、RET融合只占1%左右，商業(yè)推廣也面臨諸多挑戰(zhàn)。但是對(duì)于那些不幸中萬(wàn)幸有NTRK融合的患者、尤其是缺少標(biāo)準(zhǔn)療法的罕見組織類型，這是一個(gè)雪中送炭的高度有效新藥。

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