羅氏繼續(xù)天女散花，收購(gòu)Jecure

2018年11月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天羅氏旗下基因泰克宣布將收購(gòu)只有臨床前資產(chǎn)的圣地亞哥生物技術(shù)公司Jecure。具體金額沒(méi)有公布，但Jecure唯一投資人Versant的Woiwode說(shuō)如果沒(méi)有風(fēng)投水平的回報(bào)他們也不會(huì)賣(mài)給羅氏。Versant去年A輪投了Jecure 2000萬(wàn)美元，估計(jì)今天收購(gòu)價(jià)在1-2億美元之間。Jecure 的核心技術(shù)是一個(gè)叫做NLRP3的免疫受體調(diào)控劑，但現(xiàn)在還在臨床前研究階段。

【藥源解析】：NLRP3是胞內(nèi)受體、在細(xì)胞質(zhì)液處理各種危險(xiǎn)信號(hào)，然后組織其它蛋白共同釋放細(xì)胞因子、激活免疫應(yīng)答，是所謂inflammasone的一個(gè)關(guān)鍵組分。多種危險(xiǎn)信號(hào)可以激活這個(gè)受體，所以有假說(shuō)認(rèn)為這是個(gè)接受其它激活信號(hào)蛋白的次級(jí)受體、而不是直接與信號(hào)分子結(jié)合。雖然NLRP3激活變異與若干罕見(jiàn)病、過(guò)度活躍與多種疾病尤其是老年慢性病有關(guān)，但現(xiàn)在沒(méi)有發(fā)現(xiàn)人體失活變異或過(guò)低表達(dá)。所以可能失去這個(gè)受體功能對(duì)正常生理影響不大，這也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。但這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)沒(méi)有持續(xù)或多樣危險(xiǎn)信號(hào)壓力，與慢性病環(huán)境不同。正常水平NLRP3雖然很重要但似乎功能可以被其它受體代替，這對(duì)藥物安全性比較有利。

NLRP3過(guò)度活躍與多種病理狀態(tài)相關(guān)、包括肥胖、糖尿病、NASH等。NLRP3激活后經(jīng)過(guò)一系列步驟最后會(huì)釋放IL1beta、IL18等炎癥細(xì)胞因子。Jecure主要關(guān)注NASH，他們認(rèn)為這是NASH的關(guān)鍵成分。羅氏現(xiàn)在并無(wú)NASH產(chǎn)品線，本次收購(gòu)說(shuō)是為了補(bǔ)充內(nèi)部NLRP3相關(guān)項(xiàng)目。但是現(xiàn)在NASH是個(gè)潛在巨大市場(chǎng)，羅氏在此布局也并不奇怪，上個(gè)月輝瑞和諾華也聯(lián)手進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。現(xiàn)在晚期NASH產(chǎn)品線主要是從代謝、尤其脂代謝失常角度干預(yù),但很多人認(rèn)為炎癥是更核心的問(wèn)題，所以現(xiàn)在也有很多抗炎NASH靶點(diǎn)在早期開(kāi)發(fā)中。

這條通路上IL1beta是比較成熟的靶點(diǎn)，已有諾華的IL1抗體Ilaris、Biovitrum的IL1受體拮抗劑Kineret、和再生元的IL1受體融合蛋白Arcalyst在市場(chǎng)上治療若干罕見(jiàn)免疫疾病。Ilaris雖然在CANTOS心血管試驗(yàn)中降低死亡率但標(biāo)簽擴(kuò)展上個(gè)月被FDA拒絕，這個(gè)產(chǎn)品在痛風(fēng)治療也可能有一定作用。NLRP3受體因結(jié)構(gòu)未知和篩選難度直接拮抗劑發(fā)現(xiàn)困難很大，但有很多通路抑制劑在不同研發(fā)階段。其中以輝瑞的CP456773最為成熟，但這個(gè)藥物在二期臨床因轉(zhuǎn)氨酶升高而被終止。因分子機(jī)理未知所以這是NLRP3通路還是化合物問(wèn)題難以判斷。也有人在開(kāi)發(fā)NLRP3激動(dòng)劑用于腫瘤免疫療法。

Jecure的管理曾是Quanticel的原班人馬，后者在2015年以 4.85億賣(mài)給新基。新基以大范圍投資早期項(xiàng)目、技術(shù)著稱(chēng)，羅氏最近也在新技術(shù)領(lǐng)域投入很大。上個(gè)月擴(kuò)大了與物理擠壓細(xì)胞遞送藥物SQZ的合作，最近兩年也先后聯(lián)手Microbiotica開(kāi)發(fā)IBD藥物應(yīng)細(xì)菌標(biāo)記、分別與Lodo和Warp Drive Bio合作尋找新型抗生素、與蛋白降解先驅(qū)Arvinas合作開(kāi)發(fā)小分子蛋白降解藥物等。現(xiàn)在新藥技術(shù)雖然非常尖端但與生物過(guò)程的復(fù)雜程度比還是蚍蜉撼大樹(shù)，絕大多數(shù)藥物療效和安全性無(wú)法從機(jī)理或早期數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)。成功藥物機(jī)理也未必如最初想象，不僅二甲雙胍這樣經(jīng)典老藥現(xiàn)在機(jī)理不清，就是從頭建造的他汀真正機(jī)理都存疑。所以即使新基、羅氏這樣頂級(jí)高手也得廣種薄收、靠天吃飯，只有少數(shù)愣頭青敢用粗糙的CRISPR修改胚胎中不知有多少未知的CCR5。