奧氮平復方三期臨床成功，商業(yè)價值存疑

2018年11月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Alkermes宣布其精神分裂藥物組合、奧氮平/Samidorphan復方ALKS-3831在一個叫做Enlighten-2的三期臨床達到一級終點。這個試驗招募561位精分患者、分別使用奧氮平和ALKS 3831，一級終點為6個月體重增加和至少增加10%體重患者比例。結(jié)果ALKS-3831組平均增加6.6%體重、奧氮平組增加4.2%。18% 的ALKS-3831組患者增加至少10%體重，30%的奧氮平組患者至少增加10%體重。這些區(qū)別雖然達到統(tǒng)計顯著但絕對差別有限，加上ALKS-3831比奧氮平嚴重不良反應率高（3.6%對2.5%），今天ALKS股票下滑3%。

【藥源解析】：精神分裂是一個非常嚴重、患者眾多的常見病，1-2%人口有不同程度精分。最早的精分藥物氯丙嗪是在藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)和臨床試驗都比較粗糙的50年代偶然發(fā)現(xiàn)的，但這類所謂典型精分藥物都有不自主運動的嚴重副作用。后來在尋找抗抑郁藥物過程中偶然發(fā)現(xiàn)氯氮平這個副作用比較小，而且對頑固精分有一定效果，所以作為所謂非典型精分藥物上市。遺憾的是這個藥物有嚴重的粒細胞缺乏癥副作用，在芬蘭發(fā)生8例患者因此死亡后氯氮平從歐美市場撤市，到90年代才重返市場。

奧氮平是非典型精分藥物的一員，雖然沒有粒細胞缺乏癥副作用、但對頑固精分療效也不如氯氮平。這個藥物還有一個嚴重副作用就是體重增加和糖尿病風險。但因為精分市場多年沒有更有效新藥，奧氮平成為一個超重磅藥物、峰值銷售超過50億美元。ALKS-3831和本月初被FDA專家組斃掉的抗抑郁組合ALKS-5461設計思路類似，甚至工具都一樣、都用了阿片受體拮抗劑Samidorphan。阿片受體拮抗劑不僅可以降低成癮風險、也有一定減肥療效，Orexigen減肥藥Contrave的組分之一納曲酮就是一個阿片受體拮抗劑。

ALKS-3831在早期臨床顯示一定體重控制作用，但在第一個三期臨床Enlighten-1中未能顯示與奧氮平的區(qū)分，兩組患者體重增加速度類似。當時ALKS認為是這個試驗的4周時間太短、療效尚未顯示，今天這個試驗確實顯示體重區(qū)別從四周后開始。但是很明顯使用ALKS-3831體重也有顯著增加、而且還有其它尚未公布的嚴重副作用。奧氮平的療效一直有人質(zhì)疑、說是相比第一代典型精分如果劑量匹配并無療效優(yōu)勢。盡管精分領域一直沒有更好新藥，但ALKS-3831僅是把嚴重副作用變成中度副作用，在奧氮平便宜仿制藥已經(jīng)上市、支付體系向價值為中心傾斜的現(xiàn)在商業(yè)前景并不樂觀。

精分是個嚴重影響大眾健康的疾病，尤其在發(fā)展中國家、有時一條栓住患者的鐵鏈就是標準療法。這是一類高度復雜、高異質(zhì)性疾病，目前沒有發(fā)現(xiàn)主要致病驅(qū)動基因。多數(shù)患者不僅不能自食其力，而且吸煙、濫用毒品比例也高于正常人。今天公布的人口壽命數(shù)據(jù)顯示美國人均壽命連續(xù)第三年出現(xiàn)下降趨勢，因中樞疾病導致的自殺和處方藥濫用死亡被認為是主要因素之一。但是現(xiàn)在中樞疾病投入遠不如腫瘤等患者聲音較大的疾病，前幾年一個美國商人因兒子得了精分成立了一個叫做One Mind的機構(gòu)，準備在十年內(nèi)解決所有中樞疾病。雖然目標不太現(xiàn)實，但對解決這個巨大未滿足醫(yī)療需求還是有一定積極意義的。

ALKS原是一家開發(fā)藥物遞送技術(shù)的公司，后轉(zhuǎn)型開發(fā)新藥。他們這個用一個組分彌補另一組分缺陷的組合療法策略雖然理論上可行、但在靶點和藥物選擇上需要更加謹慎和科學化。奧氮平是個選擇性很差的廣譜GPCR配體，本身用于治療精分就如同刷墻刷子畫四大美人扇面、不可避免的會有副作用。現(xiàn)在你用另一把刷子來修改這幅畫的缺陷，畫成黑扇面的可能性遠遠大于改成四大美人。

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