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2018年12月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

ASHWebsiteNumber4 今天第60屆美國血液病協(xié)會(huì)年會(huì)在圣地亞哥閉幕。這是世界最大血液病學(xué)術(shù)會(huì)議，共有2.5萬科學(xué)家參加。因?yàn)橛辛巳f能的推特所以很多沒能到會(huì)場的觀眾也能第一時(shí)間了解血液病藥物研發(fā)的最新進(jìn)展，今天我就根據(jù)從推特上得到的信息向各位介紹一下我所了解的比較重要進(jìn)展。因?yàn)闀r(shí)間、篇幅有限，已經(jīng)上市藥物的組合療法進(jìn)展略去。同樣非腫瘤藥物、主要是罕見血液病的基因療法因沒有太重要進(jìn)展本文也不討論了。

首先大概介紹一下血液腫瘤的大致情況。血液腫瘤主要包括骨髓瘤、白血病（包括ALL、CLL、AML、CML）和淋巴瘤（包括HL和NHL）三大塊，每年美國分別有3萬、6萬、8萬新增病人。因?yàn)檠耗[瘤微環(huán)境相對簡單、B細(xì)胞耐擊打能力很強(qiáng)，所以血液腫瘤藥物開發(fā)相對容易、上市產(chǎn)品也很多。上述三類主要血液腫瘤的5年存活率分別為50%、70%（主要是AML存活率較低拉低了平均值）、和近90%。

1.?CAR-T設(shè)計(jì)越來越花哨

針對CD19、BCMA的CAR-T最為成熟、現(xiàn)在已經(jīng)形成嚴(yán)重交通擁堵。CD19因?yàn)樽钤绲玫酱_證、并已有兩個(gè)產(chǎn)品上市，所以新技術(shù)進(jìn)入也更為大膽。其中斯隆的所謂武裝CAR-T設(shè)計(jì)復(fù)雜，包括一個(gè)EGFR片段作為剎車機(jī)制（可用EGFR抗體清除）、除了CD3還有一個(gè)CD28信號(hào)遞送域、還有一個(gè)激活非CAR-T旁觀T細(xì)胞的4-1BB配體。這個(gè)叫做1928z-41BBL(分別代表CD19、CD28、CD3、41BBL)產(chǎn)生60%（NHL）和78%（DLBCL）的CR，并且安全性較好、沒有嚴(yán)重CRS。來自中國的4SCAR2.0采用四種信號(hào)域（CD28、CD27、CD3、iCasp9）識(shí)別CD19和另外一、兩種抗原（如CD20、CD22）以增加選擇性，在DLBCL產(chǎn)生55% CR。Unum的CAR-T是利用與抗體Fc片段結(jié)合的CD16可與任何抗體結(jié)合、而抗體負(fù)責(zé)尋找目標(biāo)腫瘤細(xì)胞，他們公布了一些生物標(biāo)記數(shù)據(jù)但沒有應(yīng)答數(shù)據(jù)。ALLO的異體CD19 CAR-T產(chǎn)生82%的CR、安全性也不錯(cuò)。

BCMA同樣火爆，據(jù)我不完全統(tǒng)計(jì)現(xiàn)在已有10家左右公司和科研機(jī)構(gòu)已有進(jìn)入臨床的BMCA CAR-T。以藍(lán)鳥最為領(lǐng)先、傳奇緊隨其后，而新基則擁有多個(gè)產(chǎn)品跟進(jìn)。這些療法療效都很不錯(cuò)，很多對7、8線患者仍產(chǎn)生近100%應(yīng)答，但應(yīng)答持久性是個(gè)有待回答的主要問題。NK細(xì)胞療法、CD38 CAR-NK對CD38抗體耐藥人群也顯示很好療效。這令本來已經(jīng)非常擁擠的MM領(lǐng)域更加擁擠。

2.?雙抗、ADC更簡單實(shí)用

雖然CAR-T殺傷力極大，但制造、使用不方便，價(jià)格也高、安全性控制比較難。針對同樣靶點(diǎn)的雙抗和ADC則屬于傳統(tǒng)藥物范疇，對幾個(gè)已知靶點(diǎn)都顯示足夠療效、包括對單抗藥物耐藥患者的療效。如再生元的CD20-C3雙抗REGN1979在R/R FL患者產(chǎn)生100%應(yīng)答、80% CR，羅氏的同類藥物Mosunetuzumab也在FL產(chǎn)生38% CR。安進(jìn)的BCMA/CD3雙抗AMG420顯示70% ORR、40% CR,還有一個(gè)半衰期更長的AMG701在開發(fā)中。

3.?呼喚新靶點(diǎn)

多個(gè)新靶點(diǎn)藥物在不同階段臨床試驗(yàn)中顯示一定前景。Karyopharm的小分子XPO1共價(jià)抑制劑selinexor在多重耐藥DLBCL患者產(chǎn)生30% ORR、10% CR。XPO1負(fù)責(zé)從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)各種蛋白、包括很多抑癌基因。Argenix的CD70抗體Cusatuzumab在最難治的血液腫瘤AML產(chǎn)生92%的ORR，被強(qiáng)生以5億美元收購。Affimed的CD30/CD16A雙抗 AFM13在CD30陽性淋巴癌患者產(chǎn)生44% ORR，與Keytruda聯(lián)用在四線以上HL產(chǎn)生88% ORR、46% CR。TG Therapeutic的CD20抗體ublituximab、PI3Kdeta抑制劑umbralisib組合（U2組合）與Keytruda聯(lián)用則在CLL產(chǎn)生90% ORR。

4.?混進(jìn)一個(gè)實(shí)體瘤TCR療法

本屆年會(huì)最大亮點(diǎn)之一竟是吉利德針對HPV陽性的TCR實(shí)體瘤細(xì)胞療法Kite-439（顯然來自Kite收購），在12位多種HPV陽性上皮細(xì)胞癌產(chǎn)生50% ORR、但有兩例未經(jīng)驗(yàn)證。雖然不屬于血液腫瘤但這個(gè)數(shù)據(jù)對CAR-T進(jìn)入實(shí)體瘤是個(gè)激勵(lì)。

5.?小結(jié)

盡管未滿足醫(yī)療需求不如實(shí)體瘤大，但仍然每年有很多患者死于這類疾病、現(xiàn)有療法的副作用也都待改善。這屆年會(huì)的關(guān)注點(diǎn)主要在對確證靶點(diǎn)的深度開發(fā)，主要用高新技術(shù)解決一代藥物的耐藥和安全性問題，當(dāng)然也有一些令人振奮的新靶點(diǎn)。同一抗原不同殺傷機(jī)制療效不同，如CD19、BCMA據(jù)我了解單抗都效果一般、但CAR-T、雙抗、ADC都療效了得。CD20單抗雖然效果很好，但CAR-T在單抗進(jìn)展后依然有效。CAR-T對7、8線復(fù)發(fā)病人依然高度有效，為患者提供了寶貴的最后防線。雖然發(fā)現(xiàn)對已有靶點(diǎn)藥物無應(yīng)答新靶點(diǎn)的開疆拓土更為重要，但改進(jìn)對確證靶點(diǎn)的控制同樣需要高新科技（如1928z-41BBL）、也對不可避免的耐藥人群有極高價(jià)值，所謂去留肝膽兩昆侖。

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