金角大王創(chuàng)紀(jì)錄上市，首日破發(fā)跌18%

2018年12月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天mRNA藥物開發(fā)公司Moderna（MRNA）以每股23美元發(fā)行2600萬(wàn)股、募資6億美元IPO，令這個(gè)只有早期臨床資產(chǎn)的獨(dú)角獸估值達(dá)到80億美元。這個(gè)6億美元融資打破了ALLO剛剛創(chuàng)立的3.24億美元美國(guó)IPO融資記錄，也超過了香港上市的信達(dá)和歌禮的4億美元融資。但是第一天交易MRNA出師不利，以下跌18%收盤，似乎投資者對(duì)其早期產(chǎn)品線缺少足夠信心、對(duì)mRNA這個(gè)高新黑科技理解不足。

【藥源解析】：MRNA自2010年成立以來是生物技術(shù)界最神秘但也最高調(diào)的公司之一，當(dāng)然上市后MRNA可能需要更公開透明。雖然幾乎沒有公開發(fā)表任何數(shù)據(jù)、但MRNA此前已經(jīng)獲得約25億美元的各類投資，并與默沙東、阿斯列康、福泰等大藥廠和生物技術(shù)公司建立合作開發(fā)關(guān)系。MRNA的核心技術(shù)是（如其股票代號(hào)）mRNA平臺(tái)，號(hào)稱有幾十個(gè)項(xiàng)目，治療領(lǐng)域涵蓋感染、腫瘤免疫療法、肝病、心血管疾病等。但現(xiàn)在只有9個(gè)進(jìn)入臨床、全部在一期，而且全部是病毒或腫瘤疫苗。MRNA自己也說雖然自己勵(lì)志成為最偉大的生物技術(shù)公司，但目標(biāo)不是發(fā)現(xiàn)大量藥物、至少近期目標(biāo)不是。

雖然現(xiàn)在RNAi和ASO兩類RNA藥物已經(jīng)上市，但mRNA要比只有20個(gè)左右堿基的RNAi和ASO大很多，由此帶來的穩(wěn)定性、免疫原性、遞送、生產(chǎn)純化等技術(shù)難題也比已經(jīng)上市的RNA藥物更復(fù)雜。疫苗是MRNA技術(shù)的低懸果實(shí)，因?yàn)橐呙鐒┝客ǔ２恍枰摺⒉恍枰啻谓o藥、對(duì)遞送也要求較低，這規(guī)避了很多技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。但是病毒疫苗一般是給大量健康人作為預(yù)防手段，所以對(duì)安全性要求可能比治療致命罕見病的RNAi藥物要高。

同樣存在大量未知因素的是對(duì)mRNA藥物的評(píng)價(jià)體系。傳統(tǒng)藥物根據(jù)血漿藥物濃度的藥代對(duì)RNA藥物不一定適用。傳統(tǒng)藥物主要是經(jīng)過肝代謝，而mRNA在靶點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)可能被降解形成活性或毒性代謝產(chǎn)物，這也是一個(gè)全新挑戰(zhàn)。有些mRNA可以復(fù)制，令量效關(guān)系更加復(fù)雜。個(gè)體差異、mRNA翻譯效率、外源性mRNA在不同組織的侵入和表達(dá)水平區(qū)別對(duì)療效和安全性也都是以后需要研究的事。mRNA堿基化學(xué)修飾和遞送體系的專利現(xiàn)在也是一本糊涂賬，很多人認(rèn)為MRNA的技術(shù)并不先進(jìn)、專利也不牢固，但這些細(xì)節(jié)可能通過支票解決。即使這些技術(shù)問題都解決了，靶點(diǎn)選擇這個(gè)永恒難題也會(huì)象刁難其它治療手段一樣對(duì)待mRNA藥物。

雖然mRNA藥物開發(fā)存在大量技術(shù)障礙，但長(zhǎng)期看肯定是個(gè)值得探索的方向。很多基因失活變異疾病現(xiàn)在無法治療，基因療法也在早期、價(jià)格將非常昂貴。蛋白療法不僅昂貴而且可能使用不方便，如Brineura需要每?jī)芍茉跓o菌環(huán)境注射到腦脊液、每次要輸液4、5個(gè)小時(shí)，mRNA則提供了一個(gè)誘人的治療選擇。RNA藥物比DNA藥物更安全、容易表達(dá)、生產(chǎn)成本更低。對(duì)于需要快速生產(chǎn)的傳染病疫苗mRNA比蛋白疫苗開發(fā)周期短很多，對(duì)于腫瘤疫苗在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的抗原比注入血液的抗原可能更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。雖然DNA疫苗基本失敗，抗體、ASO都經(jīng)歷了30年的成長(zhǎng)歷程，但現(xiàn)在整體技術(shù)支持不比從前。基因療法、基因編輯、細(xì)胞療法等相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)可以作為借鑒，RNAi從發(fā)現(xiàn)到商業(yè)化只用了12年。mRNA在動(dòng)物的概念驗(yàn)證90年初就已經(jīng)完成，所以有人對(duì)這個(gè)新技術(shù)感到樂觀也是有根據(jù)的。

所以mRNA是個(gè)真正機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)并存的技術(shù)領(lǐng)域。我認(rèn)為MRNA獲得如此力度支持并非投資者認(rèn)為新藥已經(jīng)勝利在望，而是認(rèn)為MRNA現(xiàn)在600多人的團(tuán)隊(duì)最有實(shí)力逐個(gè)解決上面提到這些難題、為顛覆不可及疾病治療奠定技術(shù)基礎(chǔ)。生物技術(shù)不乏長(zhǎng)線投資者，福泰當(dāng)年雖然二十幾年沒有贏利、可能到現(xiàn)在還沒收回所有投資，但估值一直很高。同樣Juno、Kite的產(chǎn)品線大概也不值100億，也不妨被快速收購(gòu)。整個(gè)行業(yè)對(duì)mRNA這個(gè)治療方向的高期望值令投資者退出相對(duì)容易，增加了入場(chǎng)信心。不管最后結(jié)果如何MRNA都會(huì)成為生物技術(shù)史上一個(gè)值得研究的案例。

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