諾和諾德聯(lián)手Staten打擊Apo-C3

2018年12月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

Dislipidemias3

【新聞事件】：今天諾和諾德宣布將出資4.85億美元（首付加各種里程金）參與荷蘭生物技術(shù)公司Staten的Apo-C抗體STT-5058開發(fā)，并獲得優(yōu)先收購Staten或STT-5058權(quán)益。諾和諾德宣稱這是該公司進入心血管疾病的一個重要步驟，尤其對于肥胖和糖尿病并發(fā)人群。STT-5058尚在臨床前開發(fā)階段，兩個公司準備將該產(chǎn)品做成皮下注射劑型以增加與ASO同類藥物的競爭優(yōu)勢。

【藥源解析】：脂代謝異常是代謝綜合征的一個核心板塊，是個影響廣泛的常見大眾病，對糖尿病（胰島素失敏）、肥胖、和心血管疾病的流行難逃其咎。脂類化合物根據(jù)定義難溶于水，所以依靠脂蛋白轉(zhuǎn)運。脂蛋白復合物與一些慢性病有關(guān)、如LDL現(xiàn)在證明與心血管疾病直接相關(guān)，他汀是史上最重要的一類藥物。脂蛋白復合物中的蛋白部分叫apolipoprotein，現(xiàn)在已知有8大類。其中以Apo-E4因為變異是阿爾茨海默的主要風險因素最為有名。Apo-A1 也曾是一個藥靶，因為意大利一個小村莊有不少變異ApoA-1（后根據(jù)該村命名為Apo-A1 Milano）居民，雖然HDL很低但心血管事件發(fā)生不高。但Apo-A1 Milano復方制劑MDCO-216前年在晚期臨床失敗，說明即使有人體基因?qū)W數(shù)據(jù)支持這類藥物開發(fā)依然風險很高。

這個Apo-C3也是有人體基因?qū)W支持與心血管疾病相關(guān)，機理上這個蛋白有抑制脂肪降解和TG脂蛋白清除功能，所以是個比較熱門的靶點。最領(lǐng)先的是Ionis旗下Akcea ASO藥物volanesorsen（商品名Waylivra），首個適應癥家族性乳糜微粒血癥（FCS）今年3月獲得FDA專家組12：8票支持、所以Apo-C3基本上算是確證機理。雖然8月該產(chǎn)品上市申請被FDA拒絕，但估計與該產(chǎn)品遞送體系的血小板副作用有關(guān)、不是療效問題。Akcea還有一個與諾華合作的二代Apo-C3 ASO藥物在開發(fā)中，Arrowhead也有一個類似藥物在臨床前。今年Amarin的魚油制劑EPA在三期臨床顯著降低TG水平并出人意料地降低心血管疾病風險也從側(cè)面增加了Apo-C3（主要參與TG代謝）的可信度。

雖然ASO藥物已經(jīng)接近上市但抗體更容易使用，安全性可能也會更好、至少更容易控制。當然二者機理不同，一個清除已有蛋白、一個抑制蛋白合成。不過現(xiàn)在比較這兩類產(chǎn)品還為時過早，畢竟STT-5058還只是個臨床前產(chǎn)品。Staten是個年輕公司，去年從Argenix收購了這個產(chǎn)品、今年就達成這樣交易效率很高。這個Argenix更是非常了得，剛剛以3億首付賣給強生旗下Cilag一個CD70抗體、另外一個FcRn抗體也被寄予厚望。諾和諾德核心領(lǐng)域是糖尿病，但隨著GLP激動劑顯示減肥和降低心血管疾病風險療效、向脂代謝失常和心血管領(lǐng)域擴展是個合理的下一步。今年9月宣布進入心血管，今天就說到做到。當然脂蛋白絕非等閑之輩，除了Apo-A1 Milano、制藥業(yè)追逐多年的HDL現(xiàn)在還是一地雞毛。一路保重吧。

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