吉利德聯(lián)手SRRK加固N(yùn)ASH產(chǎn)品線

2018年12月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天吉利德宣布將以8000萬(wàn)美元（5000萬(wàn)現(xiàn)金、3000萬(wàn)股權(quán)）首付、2500萬(wàn)近期里程金、和總額最多可達(dá)14億的各種里程金獲得Scholar Rock三個(gè)TGFbeta抗體全球權(quán)益的獨(dú)家優(yōu)先收購(gòu)權(quán)。吉利德獲得的三個(gè)項(xiàng)目包括兩個(gè)TGFbeta復(fù)合物活化抑制劑、和另外一個(gè)機(jī)理未公開(kāi)TGFbeta抑制劑。這些產(chǎn)品只用于纖維化治療，SRRK還將自己獨(dú)立開(kāi)發(fā)用于IO領(lǐng)域的TGFbeta抑制劑。SRRK負(fù)責(zé)臨床前工作，如果候選藥物有足夠前景吉利德將負(fù)責(zé)臨床開(kāi)發(fā)部分和最后商業(yè)化的投入。

【藥源解析】：TGFbeta通路是高等生命最重要的信號(hào)傳遞系統(tǒng)之一，與另外兩條關(guān)鍵通路Wnt/Frizzled和Delta/Notch同步進(jìn)化，共同指揮胚胎發(fā)育和成人后的很多重要生理過(guò)程。幾乎所有人體細(xì)胞都分泌TGFbeta、也都表達(dá)TGFbeta受體。TGFbeta配體家族共有33個(gè)成員，受體有三大類，其中一型受體有7個(gè)亞型、二型受體有5個(gè)亞型，可以形成多種二聚組合與活性二聚TGFbeta結(jié)合。這個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)對(duì)細(xì)胞增殖、分化、免疫應(yīng)答、腫瘤發(fā)生都有重要影響。顯然這種牽一發(fā)而動(dòng)全身的信號(hào)是需要受到嚴(yán)格監(jiān)管的，在成為自由活性細(xì)胞因子之前TGFbeta與其它蛋白結(jié)合處于失活狀態(tài)。SRRK的這幾個(gè)項(xiàng)目據(jù)說(shuō)是抑制這些復(fù)合物活化，從而比直接抑制TGFbeta選擇性更高、可能更安全。

TGFbeta在傷口愈合過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，而纖維化在某種程度上可以算作內(nèi)傷的過(guò)度愈合。TGFbeta在很多纖維化疾病中表達(dá)升高，促進(jìn)纖維細(xì)胞分化、導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度蓄積。NASH雖然可能主要因?yàn)殚L(zhǎng)期慢性脂代謝異常引起，但是發(fā)病后核心是肝纖維化。現(xiàn)在治療思路主要還是以控制脂肪代謝為主，明年兩個(gè)最領(lǐng)先的產(chǎn)品、FXR激動(dòng)劑Ocaliva和 PPAR激動(dòng)劑elafibrinor將會(huì)有三期臨床數(shù)據(jù)公布。從早期數(shù)據(jù)看這些產(chǎn)品對(duì)NASH即使有效也將非常輕微，長(zhǎng)期看市場(chǎng)對(duì)控制纖維化藥物的需求更為迫切。當(dāng)然如果安全性允許最后組合療法可能最有效。

TGFbeta功能不僅廣泛而且與當(dāng)下生物學(xué)環(huán)境高度相關(guān)，如既可以是腫瘤抑制因子也可以是腫瘤誘發(fā)因子。相對(duì)于表達(dá)特異的調(diào)控型蛋白，這種類似城市里紅綠燈一樣無(wú)處不在的執(zhí)行型蛋白通常不是理想的藥物靶點(diǎn)。如總統(tǒng)車隊(duì)經(jīng)過(guò)路線要暢通無(wú)阻需要交通部門指揮，而不是把城里所有紅燈都關(guān)掉。但是硬幣的反面是這條通路功能非常確切，如果廠家在尋找敏感人群、生物標(biāo)記、疾病進(jìn)程標(biāo)記花足夠功夫，還是可能找到有效藥物。當(dāng)然干擾這樣核心的通路副作用不可忽視，尤其是長(zhǎng)期用藥。亞型選擇性也同樣重要，雖然對(duì)抗體藥物來(lái)說(shuō)選擇性通常不是主要問(wèn)題、但脫靶活性也不是沒(méi)發(fā)生過(guò)。所以靶向TGFbeta大方向值得一試，但是要找到有足夠窗口的敏感人群絕不是件容易的事。如同當(dāng)年國(guó)家隊(duì)教練施拉普納曾對(duì)隊(duì)員說(shuō)你要不知怎么踢球就往對(duì)方門里踢，結(jié)果足球總在自己半場(chǎng)。

NASH是少數(shù)沒(méi)有任何標(biāo)準(zhǔn)療法的大眾常見(jiàn)病，也是少數(shù)制藥工業(yè)愿意重金投入的大眾常見(jiàn)病。吉利德在丙肝領(lǐng)域賺了不少快錢，但這個(gè)市場(chǎng)因患者被快速治愈萎縮也比較快。NASH將成為最大肝病，最近隨著主要大藥廠如施貴寶、諾華、輝瑞的加入無(wú)論新藥發(fā)現(xiàn)還是市場(chǎng)建立都有望加速。這注定是個(gè)高度異質(zhì)化疾病，完全細(xì)分病人暫時(shí)做不到、所以組合療法將是早期的主流療法。吉利德最近幾年廣招天下賢士、頻繁收購(gòu)各種不同機(jī)理資產(chǎn)，今天牽手SRRK湊齊了當(dāng)今NASH最完整產(chǎn)品線。

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