賽諾菲終止與MyoKardia合作

2019年1月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：賽諾菲與MyoKardia宣布將終止在心肌異常藥物的開發(fā)合作，MYOK將獲得所有在研藥物權(quán)益，包括正在三期臨床的肥厚性心肌癥（HCM）藥物mavacamten和正在二期的充血性心肌病（DCM）藥物MYK-491。MYOK CEO說這次分手與這兩個(gè)藥物的療效和安全性無關(guān)，是因?yàn)橘愔Z菲要求增加美國(guó)市場(chǎng)權(quán)益和擴(kuò)展適應(yīng)癥。但賽諾菲說這是投資優(yōu)先次序重新調(diào)整的結(jié)果，所以令人懷疑賽諾菲對(duì)這些產(chǎn)品市場(chǎng)前景缺乏信心。受此消息影響MYOK股票下滑14%。

【藥源解析】：MYOK是2012年由Thirdrock支持成立的公司，2014年與賽諾菲合作，目前為止賽諾菲已投入2.3億。MYOK雖然手上有4.1億現(xiàn)金，但現(xiàn)在要負(fù)責(zé)所有開發(fā)費(fèi)用。此前協(xié)議賽諾菲負(fù)責(zé)50%的mavacamten和100%的MYK-491的開發(fā)成本，以換取美國(guó)以外權(quán)益。更重要的是MYOK將獨(dú)立注冊(cè)、推廣這些產(chǎn)品，即使這兩個(gè)藥物臨床試驗(yàn)成功開拓這樣一個(gè)全新市場(chǎng)對(duì)一個(gè)生物技術(shù)公司來說并不容易。如果不是賽諾菲主動(dòng)退出MYOK不應(yīng)該放棄這個(gè)合作。

HCM并非罕見病，約影響千分之二人口。患者因?yàn)榧∧鞍鬃儺愒斐尚募o法正常放松，導(dǎo)致心輸出量超過正常值，最終導(dǎo)致心臟肥大和纖維化。一個(gè)著名的患者是NBA球星Reggie Lewis，在一次訓(xùn)練中因HCM死亡。肌凝蛋白是個(gè)ATP酶，通過水解ATP為提供心肌動(dòng)力來源。肌凝蛋白變異會(huì)導(dǎo)致肌凝蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合時(shí)間延長(zhǎng)，令心肌無法正常放松。Mavacamten是一個(gè)通過細(xì)胞篩選發(fā)現(xiàn)肌凝蛋白別構(gòu)調(diào)控劑，高劑量組去年在一個(gè)10人參與的小型二期臨床顯示降低左心室流出道（LVOT）梯度（從125降低到19）和增加最大耗氧量。現(xiàn)在三期臨床EXPLORER-HCM已經(jīng)開始，預(yù)計(jì)今年下半年完成招募患者。DCM則是相對(duì)較小的疾病，MYK-491也剛剛開始二期臨床，所以價(jià)值較低。這類患者心肌比正常人更薄，充血能力低于正常人。美國(guó)有近百萬這兩類患者。

Mavacamten雖然可以算是完成了概念驗(yàn)證，但這個(gè)二期臨床沒有對(duì)照組、病人數(shù)也很少。而肌凝蛋白有300多種已知變異，所以患者還是存在異質(zhì)性問題。三期臨床是個(gè)220人左右的對(duì)照試驗(yàn)，注定患者更復(fù)雜。一級(jí)終點(diǎn)是最大耗氧量改善至少1.5毫升/公斤/分鐘，而這是低劑量Mavacamten在二期臨床錯(cuò)過的終點(diǎn)，所以這個(gè)三期還存在不少變數(shù)。另外多數(shù)HCM患者沒有明顯癥狀，雖然增加心率不齊、心梗等心臟病風(fēng)險(xiǎn)但據(jù)說壽命與正常人差別不大，這是和NASH一樣需要大藥廠幫助拓展的市場(chǎng)。即使減肥這樣容易診斷的大眾病如果療效不是特別顯著沒有市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)也難以有效建立，Orexigen和Vivus都在這方面載過跟頭。

賽諾菲曾經(jīng)開發(fā)出藥王波立維和PCSK9抗體Praluent，對(duì)于心血管藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富。波立維也是一個(gè)表型篩選、優(yōu)化得到的藥物，賽諾菲對(duì)這類藥物開發(fā)應(yīng)該沒有什么恐懼，主要原因可能是對(duì)心血管藥物市場(chǎng)和這兩個(gè)產(chǎn)品缺少信心。Praluent盡管顯示CV收益后降價(jià)50%仍然受到支付部門刁難，最近有人說這個(gè)產(chǎn)品還需要再降價(jià)80%。諾華的心衰藥物Entresto也是市場(chǎng)吸收緩慢，盡管降低20%死亡率。心血管疾病仍然是主要致死因素，但目前的市場(chǎng)環(huán)境令廠家退避三舍。