APP、GABA受體戀情曝光，阿爾茨海默新視角
【新聞事件】：這一期的《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇比利時(shí)科學(xué)家的工作，首次揭示了粉狀蛋白前體蛋白（APP）的一個(gè)抑制神經(jīng)退行降解產(chǎn)物sAPPa的工作機(jī)理。作者采用一系列黑科技找到GABA受體的一個(gè)亞單元GABABR1a是sAPPa的隱身受體，而一段叫做ExD鏈接不同板塊的不規(guī)則多肽則是sAPPa的結(jié)合區(qū)。作者合成一個(gè)17肽類似物、活性與ExD類似，這兩個(gè)多肽都與GABAR較高強(qiáng)度結(jié)合。體外實(shí)驗(yàn)中二者降低神經(jīng)突觸活躍程度、降低神經(jīng)遞質(zhì)釋放頻率，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中17肽通過特殊給藥途徑顯示可以降低鈣瞬變頻率。sAPPa與GABAR結(jié)合可能是APP降解的一個(gè)負(fù)反饋機(jī)制，可能成為控制粉狀蛋白合成的一個(gè)節(jié)點(diǎn)。
【藥源解析】：APP已經(jīng)發(fā)現(xiàn)30多年，雖然這是一個(gè)高度保守基因但其正常生理功能尚不十分清楚。這個(gè)蛋白出名是因?yàn)榕cAD發(fā)病的關(guān)系，有些APP變異與AD高發(fā)相關(guān)、這些變異也產(chǎn)生更多降解物粉狀蛋白Abeta。也有一些變異有神經(jīng)退行保護(hù)作用，這些變異則導(dǎo)致abeta水平較低。所以粉狀蛋白是過去20年制藥工業(yè)舉重兵圍攻的靶點(diǎn)，但目前為止巋然不動(dòng)。
APP是一個(gè)跨膜蛋白，但有多個(gè)降解途徑產(chǎn)生不同分泌到細(xì)胞外的片段蛋白。其中這個(gè)sAPPa具有神經(jīng)退行保護(hù)功能，這一段蛋白自己就可以彌補(bǔ)APP敲除動(dòng)物的神經(jīng)突觸缺陷。此前已知sAPPa與神經(jīng)突觸活躍程度和可塑性有關(guān)，但分子機(jī)理未知（不知道通過哪個(gè)受體）。作者用sAPPa-Fc從神經(jīng)突觸提取物中去抓與其結(jié)合的蛋白，除了幾個(gè)細(xì)胞內(nèi)蛋白外GABAR是唯一的受體（通過質(zhì)譜鑒定）。然后作者用sAPPa的不同段多肽測試GABAR活性,發(fā)現(xiàn)幾個(gè)已知功能蛋白域都沒有活性、反而是這個(gè)ExD不規(guī)則區(qū)是結(jié)合點(diǎn)。sAPPa如果沒有這段多肽則失去活性，其它有這段多肽的APP降解蛋白也有活性。作者發(fā)現(xiàn)只有一段17肽是必須的、其中最重要的9肽也保留大部分活性。NMR實(shí)驗(yàn)初步確定了二者的結(jié)合模式。
作者做了一些列電生理實(shí)驗(yàn)證明ExD和合成的17肽與GABAR高強(qiáng)度結(jié)合（~500 nM），功能與已知GABAR激動(dòng)劑類似、可以被已知GABAR拮抗劑抵消。體外實(shí)驗(yàn)ExD或17肽抑制突觸前活性神經(jīng)遞質(zhì)釋放、降低興奮性突觸后電位頻率、增加神經(jīng)突觸可塑性。體內(nèi)試驗(yàn)作者敲入一個(gè)可以監(jiān)測鈣離子濃度的成像基因，持續(xù)中樞給藥顯示這個(gè)17肽可以降低鈣瞬變頻率。
以前有研究顯示AD患者的sAPPa水平較低，而神經(jīng)突觸過度活躍在AD發(fā)病之前就已經(jīng)出現(xiàn)。神經(jīng)突觸的活躍程度可能與APP的降解有關(guān)，sAPPa與GABAR結(jié)合則是控制APP降解的反饋調(diào)控機(jī)制之一。sAPPa水平過低的一個(gè)結(jié)果是abeta的過度合成和蓄積，當(dāng)然還可能有其它后果。APP雖然人體基因?qū)W顯示與AD發(fā)病有關(guān)，但藥物調(diào)控點(diǎn)卻非常難找。這是一個(gè)典型大坑型優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，abeta抗體和BACE抑制劑都未能顯示臨床療效。這個(gè)研究為AD藥物研究提供一個(gè)新視角，現(xiàn)在有很多GABA受體激動(dòng)劑和陽性別構(gòu)調(diào)控劑、最近令Sage一天暴漲40%的Sage-217就是一個(gè)。
這個(gè)工作用了不少藥物發(fā)現(xiàn)的高新技術(shù)，結(jié)尾一段是這些技術(shù)小結(jié)、我以前沒看到過。當(dāng)年Stenbach發(fā)現(xiàn)苯并二氮卓藥物時(shí)對(duì)其分子機(jī)理一無所知，整體動(dòng)物篩選發(fā)現(xiàn)有抗焦慮活性、后來才知道是通過GABA受體。現(xiàn)在靶點(diǎn)研究技術(shù)日新月異，不僅靶點(diǎn)給你挖出來（把膜蛋白拽下來就不容易），哪段怎么結(jié)合、結(jié)合后功能有何變化都給你一條條列出來。對(duì)分子過程了解的深度和詳細(xì)程度宛如谷歌對(duì)你個(gè)人信息的掌握、令人嘆為觀止。
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