靶向平臺藥物Cabometyx獲得肝癌標(biāo)簽

2019年1月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Exelixis 的cMET/VEGFR抑制劑Cabometyx （通用名cabozantinib）片劑用于HCC患者使用索拉非尼后的治療。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)叫做CELESTIAL三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這個(gè)試驗(yàn)招募707位使用過索拉非尼的HCC患者，結(jié)果cabozantinib比安慰劑延長2.2個(gè)月OS（10.2對8.0個(gè)月）、降低24%死亡風(fēng)險(xiǎn)。PFS差異為3.3個(gè)月（5.2對1.9個(gè)月），試驗(yàn)因療效提前終止。安全性方面有16%用藥組、3%安慰劑組患者因不良反應(yīng)退組，其中用藥組6人因不良反應(yīng)死亡、安慰劑組一人因肝衰竭死亡。今天Exelixis股票小幅上揚(yáng)5%。

【藥源解析】：Cabozantinib膠囊在2012年最早以商品名Cometriq上市用于一種罕見甲狀腺癌，但這是個(gè)只有幾百人的小適應(yīng)癥。2014年在一個(gè)前列腺癌三期臨床失敗，當(dāng)天裁員70%、傷筋動(dòng)骨。后來片劑以商品名Cabometyx先后在2016年、2017年獲得RCC二線和一線標(biāo)簽，尤其在一線RCC戰(zhàn)績可圈可點(diǎn)、成為10年來首次擊敗索坦的腎癌一線藥物。今天這個(gè)批準(zhǔn)是Cabozantinib的第四個(gè)標(biāo)簽，該藥與羅氏PD-L1抗體Tecentriq組合在HCC一線的三期臨床已經(jīng)開始、可能進(jìn)一步前移。這個(gè)產(chǎn)品另有多個(gè)其它實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)進(jìn)行中，儼然一個(gè)平臺藥物。

很多重要機(jī)理藥物都有若干適應(yīng)癥，如TNF、PD-1抗體都有十來個(gè)適應(yīng)癥，這種藥物通常叫做平臺藥物。平臺有頂梁柱之意，所以一般指市場較大的藥物。最近上市的NTRK抑制劑Vitrakvi雖然在所有NTRK融合腫瘤都可以用，但因?yàn)檫@種融合比例很小所以難以稱為平臺藥物。Cabozantinib因適應(yīng)癥并沒有生物標(biāo)記要求所以也有別于泛組織靶向療法。這個(gè)產(chǎn)品雖然年銷售只有不到10億美元，但對于Exelixis來說絕對是頂梁柱。激酶抑制劑獲得多種適應(yīng)癥不太常見，所以相對而言Cabozantinib可以算作一個(gè)靶向平臺藥物，當(dāng)然因已有適應(yīng)癥都不大目前也只能算個(gè)平民平臺藥物。

Cabozantinib雖然說是MET/VEGFR2抑制劑但其選擇性非常差，治療劑量下估計(jì)誤傷不少無辜、工作方式和傳統(tǒng)細(xì)胞毒抗癌藥更相似。盡管MET和VEGFR都是確證靶點(diǎn)，但Cabozantinib的藥理可能比抑制這兩個(gè)蛋白更復(fù)雜，其本質(zhì)更接近一個(gè)機(jī)理不清的表型藥物。機(jī)理如此復(fù)雜肯定增加開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)殡y以預(yù)測在哪個(gè)腫瘤收益會(huì)超過風(fēng)險(xiǎn)、每個(gè)適應(yīng)癥細(xì)分人群也更加困難。所以Exelixis在合作者施貴寶離家出走后能獲得勝多負(fù)少的不凡戰(zhàn)績，其膽識和臨床開發(fā)技巧值得稱贊。

這種藥物的優(yōu)越性在于如果你的冒險(xiǎn)成功了，其它廠家很難發(fā)現(xiàn)me-too藥物和你競爭，當(dāng)然你自己也不容易開發(fā)后續(xù)藥物。通常情況下廠家在藥物專利即將過期時(shí)會(huì)開發(fā)一個(gè)同機(jī)理后續(xù)藥物來做新適應(yīng)癥，而不是繼續(xù)在一個(gè)即將面臨仿制藥侵蝕的產(chǎn)品上繼續(xù)投入。一個(gè)著名的例子是King Pharmaceutical的ACE抑制劑Altace，在老牌ACE抑制劑專利過期后獲得了心衰標(biāo)簽、因此高價(jià)賣了不少年。盡管Cometriq和Cabometyx都有黑框警告（可以導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命出血，部分病人結(jié)腸穿孔）、化合物專利也所剩無幾，但因其藥理難以復(fù)制、Exelixis仍然繼續(xù)高強(qiáng)度投入開發(fā)這個(gè)產(chǎn)品。

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