合成化學(xué)在制藥工業(yè)中的重要性

2019年1月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天的《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇默沙東與楊森化學(xué)家發(fā)表的一篇題為“合成化學(xué)在制藥工業(yè)中的重要性”的文章，回顧了最近合成化學(xué)在方法學(xué)、生物催化、蛋白修飾、高通量篩選反應(yīng)條件、理論設(shè)計催化劑等領(lǐng)域的主要進展。作者認為合成化學(xué)在新藥發(fā)現(xiàn)的多個階段至關(guān)重要，不僅僅是個成熟技術(shù)、仍然可以是創(chuàng)新驅(qū)動之一。

【藥源解析】：歷史上小分子藥物如嗎啡、阿司匹林來自自然界。雖然自然界有很多奇妙的藥物，但是這些藥物多半是宿主在生物演化過程中為了自我保護合成的、并不是為了治療人類疾病，你需要的類似物自然界未必有。如果遇到天災(zāi)如罌粟遭蝗蟲襲擊大面積銷毀則藥物供給就成了問題。當(dāng)然有些藥物沒有天災(zāi)也天然產(chǎn)量有限，如紫杉醇。所以人工合成無論從擴展化學(xué)空間到保證供應(yīng)鏈穩(wěn)定都十分重要。

最早的合成藥物來自另一個化工產(chǎn)業(yè)，早期的磺胺類抗生素來自染料工業(yè)。說起來也是巧，染料工業(yè)開始于另一類抗生素的合成嘗試。威廉·珀金在合成化學(xué)非常落后時試圖合成奎寧，結(jié)果用力過猛得到了苯胺紫，開辟了人工合成染料領(lǐng)域。后來人們從這些染料中篩出第一類抗生素，所謂山不轉(zhuǎn)水轉(zhuǎn)。有機合成經(jīng)20世紀(jì)幾位大師的協(xié)力推動迅速成熟，到了20世紀(jì)末所有人都認為任何復(fù)雜化合物只要有足夠人力物力都能人工合成。既然已經(jīng)是成熟技術(shù)就沒有必要作為核心技術(shù)保留，很多大藥廠和生物技術(shù)公司將合成工作外包給CRO。

但這只是問題的一面。只要有足夠子孫愚公也能把門口兩座大山移走，但要是山底下沒礦這些子孫為什么要和太行王屋較勁呢？這也是合成化學(xué)在制藥行業(yè)的情況。雖然化學(xué)反應(yīng)千千萬，但制藥工業(yè)常用的反應(yīng)一只手能數(shù)過來。原因很簡單，只有最可靠的反應(yīng)才能跟上項目的進程，誰也沒有時間去優(yōu)化一個不靠譜的反應(yīng)去做一個性質(zhì)未知的新化合物。如果可靠的反應(yīng)增加，化學(xué)空間也會隨之?dāng)U張、新的性質(zhì)會被發(fā)現(xiàn)、新型藥物會更快來臨。換句話說，合成化學(xué)可以驅(qū)動新藥發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在平面化合物太多是因為合成方法的貧窮限制了想象力。

20年前組合化學(xué)曾被認為是擴展化學(xué)空間的顛覆性發(fā)明，但后來因為骨架多樣性太差沒有太大影響。計算機輔助設(shè)計也曾令業(yè)界興奮一段時間，如果計算可靠多花點時間合成復(fù)雜化合物也值得，但后來證明計算不可靠時候更多。所以開發(fā)合成新技術(shù)還是最可靠的策略。這篇文章介紹了多個新技術(shù)，如C-H活化、光催化合成復(fù)雜化合物，生物催化（在默沙東DPP4抑制劑的生產(chǎn)中起到關(guān)鍵作用），生物環(huán)境下的化學(xué)修飾如蛋白質(zhì)胺基、羧基的修飾，超微量（納摩爾水平）反應(yīng)條件的高通量篩選等。這些技術(shù)在新藥發(fā)現(xiàn)多個步驟可以提高效率、增加項目選擇的靈活性。

新藥發(fā)現(xiàn)過程復(fù)雜漫長，戰(zhàn)略的制定固然十分重要但執(zhí)行的質(zhì)量和效率同樣重要。選擇6月6日諾曼底登陸是突破德軍防線的優(yōu)質(zhì)決策，但是沒有數(shù)萬盟軍戰(zhàn)士的浴血奮戰(zhàn)和數(shù)千犧牲這個決策只有理論價值。同樣把人體基因?qū)W表型通過高活性、高選擇性、具有成藥性質(zhì)的化合物重復(fù)需要多領(lǐng)域科學(xué)家多年的艱苦努力，合成化學(xué)是這個工程的重要組成部分。雖然任何復(fù)雜化合物都可以通過人工合成，但能在規(guī)定時間、規(guī)定地點合成的化合物數(shù)量遠遠低于行業(yè)外人士的想象。合成化學(xué)仍有創(chuàng)新空間。

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