病從口入：牙周炎是AD罪魁禍?zhǔn)祝?/h1>
【新聞事件】：今天《Science Advance》發(fā)表一篇文章認(rèn)為造成牙周炎的牙齦卟啉單胞菌是阿爾茨海姆癥的罪魁禍?zhǔn)住Ｗ髡咄ㄟ^(guò)流行病學(xué)與臨床前動(dòng)物模型數(shù)據(jù)提出一個(gè)AD發(fā)病機(jī)理，即牙齦卟啉單胞菌通過(guò)不同機(jī)理進(jìn)入中樞，分泌一類叫做gingipains的蛋白酶水解內(nèi)源性多肽抗菌物質(zhì)以獲得生存空間和必要營(yíng)養(yǎng)。這些蛋白酶水解Tau、從而誘發(fā)Tau聚合。這些蛋白酶也誘導(dǎo)粉狀蛋白Abeta的產(chǎn)生，因?yàn)檫@些粉狀蛋白有殺菌活性。
【藥源解析】：流行病學(xué)研究顯示牙周炎與粉狀蛋白蓄積、AD有關(guān)，一個(gè)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)有牙周炎的AD患者惡化速度高于沒(méi)有牙周炎的對(duì)照AD患者。90%以上AD患者死后腦組織中有g(shù)ingipains，其中一種叫做RgpB的亞型在AD患者腦組織顯著高于健康對(duì)照、也高于其它神經(jīng)退行性疾病如帕金森、哈廷森、ALS患者。和另一種叫做Kgp的gingipains在AD和健康對(duì)照腦組織中都存在，可能是這個(gè)亞型與AD關(guān)系較小、也可能是長(zhǎng)時(shí)間感染才能出現(xiàn)癥狀，也說(shuō)明細(xì)菌感染不是AD的后果。RgpB和Kgp水平與tau聚合高度相關(guān)。作者測(cè)量了10位AD患者CFS的牙齦卟啉單胞菌DNA、其中7位為陽(yáng)性（10人唾液均為陽(yáng)性），但這個(gè)實(shí)驗(yàn)沒(méi)有健康對(duì)照。
然后作者做了一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，用牙齦卟啉單胞菌感染小鼠口腔后會(huì)導(dǎo)致中樞感染、并導(dǎo)致abeta水平上升。如果該細(xì)菌的Rgp和Kgp被敲除則abeta水平不會(huì)上升，同樣用一個(gè)小分子Kgp抑制劑COR119治療（后三周）也會(huì)降低abeta。另一個(gè)不可逆Kgp抑制劑COR271則顯著降低中樞細(xì)菌水平，比常用的廣譜抗生素更有效。一個(gè)PK更好、中樞暴露更大的類似物COR388（一日兩次口服）劑量相關(guān)地降低中樞細(xì)菌感染、降低abeta水平、也降低TNF水平。雖然沒(méi)有認(rèn)知功能數(shù)據(jù)，這些實(shí)驗(yàn)確實(shí)說(shuō)明藥物干擾gingipains影響現(xiàn)在AD最重要的兩個(gè)病理指標(biāo)即abeta和Tau。另外該公司說(shuō)已經(jīng)有9位AD患者使用了COR388，并顯示一定早期療效。
口腔疾病與AD相關(guān)早就已知，但可能是口腔疾病造成AD也可能是AD患者失智忽視口腔健康。這個(gè)研究不僅認(rèn)為牙齦卟啉單胞菌在先、AD在后，而且這個(gè)細(xì)菌直接參與粉狀蛋白和Tau聚合的病理過(guò)程，似乎指出這個(gè)細(xì)菌感染是AD的主要誘因。APOE變異的AD風(fēng)險(xiǎn)也可用這個(gè)理論解釋，因?yàn)锳POE4更容易被gingipains水解、失去免疫功能，但目前尚未實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持這個(gè)解釋。雖然AD與感染、驗(yàn)證的關(guān)系造就被業(yè)界注意，但一個(gè)常見(jiàn)細(xì)菌居然是背后的大老板還是令人一時(shí)難以接受。很多專家認(rèn)為這個(gè)細(xì)菌可能是參與者之一，但不大可能是主謀。
現(xiàn)在主流看法是AD是個(gè)異質(zhì)性較高疾病，即使abeta與tau是主要病因也不大可能二者發(fā)生都只來(lái)自一種常見(jiàn)細(xì)菌感染、并且同時(shí)發(fā)生。尤其考慮到這個(gè)細(xì)菌非常常見(jiàn)，水還是腫瘤細(xì)胞的主要成分、不能說(shuō)明太大問(wèn)題，另外其它研究顯示AD患者也不總是有這類感染。最近針對(duì)abeta的多種藥物如抗體和BACE抑制劑在晚期臨床失敗，也說(shuō)明粉狀蛋白不一定是關(guān)鍵因素。Tau雖然藥物不多、但目前也沒(méi)有太可信數(shù)據(jù)。AD作為威脅人類健康最主要的疾病之一尋找新藥確實(shí)也需要全新視角。細(xì)菌在人類疾病的發(fā)病和治療中的重要性越來(lái)越受到重視，但如何干預(yù)現(xiàn)在還在探索，這個(gè)工作發(fā)現(xiàn)廣譜抗生素并無(wú)太大作用。不過(guò)這個(gè)工作還是提供了一個(gè)比較可信的新思路。
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