人體基因?qū)W與動(dòng)物模型的良性循環(huán)

2019年1月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表一篇題為“藥物發(fā)現(xiàn)中人體基因?qū)W與動(dòng)物模型的良性循環(huán)”的文章。作者指出人類疾病非常復(fù)雜，不僅與基因有關(guān)，而且還與生存環(huán)境、生命不同階段、表觀遺傳、微生物組等多重因素有關(guān)。人體組織樣品難以得到、大量樣品更是困難、時(shí)間變化難以研究，而人體組織體外實(shí)驗(yàn)因?yàn)闆]有體內(nèi)的系統(tǒng)環(huán)境而價(jià)值有限。所以僅有人體基因?qū)W數(shù)據(jù)難以可靠找到、確證新靶點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)只有8%上市藥物靶點(diǎn)來自人體基因?qū)W研究。而動(dòng)物、尤其是小鼠基因組與人高度相似，99%的人類基因小鼠也有、同源性高達(dá)85%。小鼠實(shí)驗(yàn)高度可控，從飲食、環(huán)境、到大規(guī)模基因和表型改造，可以干凈地研究靶點(diǎn)在表型中的作用。盡管動(dòng)物模型有一定重復(fù)性困難、轉(zhuǎn)化也成功率不高，但是人體基因?qū)W也面臨很多困難。作者提出一個(gè)人類觀察、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、人體驗(yàn)證的所謂良性循環(huán)。

【藥源解析】：除了少數(shù)單基因疾病，人類多數(shù)疾病都不只與基因組成有關(guān)，同卵雙胞胎得同一種疾病的可能性都不是很高（因病而異）。所以基因以外的諸多因素對(duì)疾病發(fā)生和治療都有重要影響，這如同現(xiàn)在的密碼要求必須至少有一個(gè)數(shù)字、一個(gè)特殊符號(hào)、一個(gè)大寫字母、一個(gè)小寫字母等，你只研究特殊符號(hào)肯定作用有限。另外如作者所言人類研究因涉及倫理問題很多實(shí)驗(yàn)無法做，如大規(guī)模肝組織取樣。當(dāng)然很多與疾病相關(guān)變異基因很少見，如與高草酸尿癥相關(guān)的HAO1基因健康人群中變異率只有3000萬分之一，找到這樣的人群去分析表型困難很大。

雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)高度可控、基因組成與人也很接近，但畢竟mice are not men。動(dòng)物模型多數(shù)都是誘導(dǎo)疾病，與人類自發(fā)疾病的發(fā)病機(jī)理和過程也存在巨大差異。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基因背景、飲食、生活環(huán)境包括微生物組都一樣，而人類患者這些方面千差萬別。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的高度可控性令研究某個(gè)靶點(diǎn)對(duì)疾病表型的影響更加可靠，但這個(gè)可靠性如果無法在復(fù)雜的真實(shí)環(huán)境中重復(fù)其價(jià)值也有限。如作者提到動(dòng)物模型尋找靶點(diǎn)的成功案例之一是瘦素的發(fā)現(xiàn)，但瘦素類似物對(duì)于減肥治療幾乎沒有任何作用（只批準(zhǔn)用于一個(gè)極端罕見病）。小鼠獨(dú)自在籠子里每天吃同一食物與患者和一幫朋友圍著火鍋連吃帶喝對(duì)靶點(diǎn)的要求是不一樣的。

另一層復(fù)雜性是模型的選擇。因?yàn)樯鲜鲈蚨鄶?shù)模型轉(zhuǎn)化性都較差、明顯的優(yōu)質(zhì)模型很少見。每種表型都有多種辦法產(chǎn)生、如基因敲出或藥物誘導(dǎo)，但到底哪種模型預(yù)測(cè)能力最好很難判斷。實(shí)際工作中“最敏感、最穩(wěn)定”的模型通常勝出。這樣模型只是令工作更加容易，但不一定最可靠，也增加了假陽性率。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之前通常還有一些體外實(shí)驗(yàn)用于篩除低成功率化合物。體外實(shí)驗(yàn)無論用人體還是動(dòng)物細(xì)胞或組織都沒有體內(nèi)的正負(fù)反饋、血流營(yíng)養(yǎng)供給、免疫調(diào)控等，無法可靠反映高級(jí)功能（higher level function）。這種所謂還原論雖然經(jīng)常受到質(zhì)疑但因表面上可以起到一些區(qū)分作用還是藥物發(fā)現(xiàn)的重要環(huán)節(jié)，很少有用動(dòng)物模型去大量篩選化合物的。

人源化小鼠模型是個(gè)重要進(jìn)展，但這只是龐大研發(fā)機(jī)器的一個(gè)部件。疾病是復(fù)雜的、尋找藥物的過程是復(fù)雜的，盡管大數(shù)據(jù)時(shí)代人體基因?qū)W相關(guān)研究和大規(guī)模動(dòng)物基因改造（IMPC的目標(biāo)是變異2萬小鼠基因、已經(jīng)完成三千）產(chǎn)生海量信息，但是能找到多少優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)、有多少能在現(xiàn)在的研發(fā)體制中開花結(jié)果有待觀察。PD-1動(dòng)物模型數(shù)據(jù)并不顯眼，二甲雙胍用了幾十年還不知道動(dòng)了哪個(gè)基因的產(chǎn)品、只是治療功能不斷增加。新技術(shù)經(jīng)常贏得局部戰(zhàn)役，但是贏得整個(gè)戰(zhàn)爭(zhēng)運(yùn)氣還是最重要的因素。

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