粉狀蛋白抗體再遭重創(chuàng)

2019年1月31日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天羅氏旗下基因泰克與合作者AC Immune宣布將終止粉狀蛋白抗體crenezumab的兩個三期臨床CREAD 1、CREAD 2，因?yàn)楠?dú)立監(jiān)察委員會對這個針對早期AD人群試驗(yàn)的中期分析顯示該試驗(yàn)成功可能性很小。但這個藥物在哥倫比亞高危人群進(jìn)行的一個AD預(yù)防試驗(yàn)還會繼續(xù)，另一個針對可溶性粉狀蛋白的抗體gantenerumab的兩個三期臨床（GRADUATE1、GRADUATE2）也還會繼續(xù)。受此消息影響，不僅AC Immune股票下滑66%，另一家開發(fā)粉狀蛋白抗體的百鍵也下滑2%。

【藥源解析】：AD是現(xiàn)在最大的未滿足醫(yī)療需求之一。隨著人口的老齡化，這個疾病帶來的社會、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)會繼續(xù)加重。目前為止沒有藥物能逆轉(zhuǎn)、甚至緩解AD惡化速度，已有藥物只能改善癥狀。人體基因?qū)W研究顯示粉狀蛋白前體蛋白（APP）變異與粉狀蛋白合成有關(guān)，增加粉狀蛋白合成的變異人群AD風(fēng)險(xiǎn)更大、降低其合成的人群AD風(fēng)險(xiǎn)更小。粉狀蛋白也是AD患者最核心的病理特征，因此自80年代其粉狀蛋白就是AD藥物開發(fā)的核心。

遺憾的是過去10年所有抑制粉狀蛋白合成、清除不同形式粉狀蛋白的藥物在晚期臨床無一例外以失敗告終，但廠家總能找到一些原因或借口。早期的粉狀蛋白藥物開發(fā)犯了一些低級錯誤，如有些試驗(yàn)入選患者是AD以外的失智類型、粉狀蛋白本來不高，這兩個試驗(yàn)則篩選了CSF的粉狀蛋白水平。但是有一些解釋是缺乏足夠科學(xué)依據(jù)的，如介入時間太晚、清除了錯誤粉狀蛋白形式（粉狀蛋白有不同大小、也分可溶和沉淀）等。這些假說通常是根據(jù)陰性數(shù)據(jù)、即失敗的試驗(yàn)缺少這些特征，并沒有可靠陽性數(shù)據(jù)支持。后來Solanezumab糾正了這些當(dāng)時認(rèn)為的設(shè)計(jì)缺陷仍然失敗、阻斷APP水解生成粉狀蛋白的BACE抑制劑verubecestat的三期臨床因無效提前終止、說明粉狀蛋白藥物成功可能性已經(jīng)低到理性投資者需要止步的程度。

但是AD畢竟是現(xiàn)在最大的市場機(jī)會，APP基因?qū)W數(shù)據(jù)也是個巨大的誘惑，所以總有廠家抱有一線希望。2015年百健的aducanumab在一個一期臨床顯示一定療效，幾個月內(nèi)市值增長370億美元，到現(xiàn)在還是百鍵市值的主要支撐。那個臨床試驗(yàn)盡管分組不夠均勻，量效關(guān)系欠佳、并觀測到較為嚴(yán)重的ARIA副作用，但還是重新喚起人們對這個機(jī)理的希望。羅氏可能正是受到這個數(shù)據(jù)鼓舞啟動了在二期臨床已經(jīng)失敗的ganetenerumab和crenezumab的三期臨床，當(dāng)然亞組分析也起到了煽風(fēng)點(diǎn)火的不良作用。去年百鍵與衛(wèi)材的另一個粉狀蛋白抗體BAN2401在二期臨床擊敗安慰劑，但后來發(fā)現(xiàn)分組嚴(yán)重不均、療效可能是APOE4患者在高劑量組太少帶來的假象。這些警告并沒有令支持者退縮，今天百鍵只下滑2%也說明投資者仍然認(rèn)為羅氏的失敗與百鍵無關(guān)。

粉狀蛋白如同中東沖突，誰都覺得有解決辦法、但哪個辦法都行不通。缺少其它靠譜假說也是業(yè)界對粉狀蛋白難舍難分的原因之一，但是如Deming所言survival isn’t mandatory，粉狀蛋白比其它假說數(shù)據(jù)更多不等于這個黑洞不會把你家底耗光。亞組分析在粉狀蛋白藥物開發(fā)過程中起到推波助瀾的副作用，規(guī)律總是可以找出一些、但沒有經(jīng)過交叉驗(yàn)證的規(guī)律非常不可靠。目前為止已有三個粉狀蛋白抗體在三期失敗，幾個BACE、gama-分泌酶抑制劑還顯示不如安慰劑。Crenezumab因?yàn)檠装Y副作用較輕可以使用較高劑量、也顯示可以清除粉狀蛋白沉淀，但仍然無法改善認(rèn)知。AD領(lǐng)域需要新思路、新方向，繼續(xù)圍攻粉狀蛋白對患者和投資者都有失責(zé)之嫌。

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