另類NPC藥物三期臨床錯過終點，亞組分析謀求上市

2019年2月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天丹麥生物技術公司Orphazyme的C型Niemann-Pick氏癥（NPC）藥物arimoclomol在一個二/三期臨床錯過一級終點。這個試驗招募50位2-18歲NPC患者，在標準療法背景上分別使用arimoclomol和安慰劑，一級終點是一個叫做NPC-CSS的五組份評分指標和一個叫做CGI-I的患者自我評估指標。用藥組NPC-CSS改善74%，但未能達到統(tǒng)計顯著。但亞組分析顯示4歲以上患者有統(tǒng)計區(qū)分，以miglustat作為標準療法的患者也達到統(tǒng)計顯著。CGI-I兩組無差異，但廠家認為是安慰劑組表現(xiàn)失常造成。Orphazyme宣布將與藥監(jiān)部門溝通討論這個產品的上市問題。

【藥源解析】：NPC是溶酶體儲存疾病的一種，因為NPC1或NPC2基因變異導致鞘磷脂無法及時從細胞內轉移造成蓄積、進而引起組織損傷。這是個超級罕見病，發(fā)病率為15萬分之一。現(xiàn)在尚無改變疾病進程藥物，標準療法只能緩解癥狀。溶酶體蓄積是一類罕見病的組合，包括正在開發(fā)基因編輯療法的Hunter氏癥、前年上市的酶替換藥物Brineura治療的巴登氏病等50幾個罕見病。

Arimoclomol最早是匈牙利科學家發(fā)現(xiàn)，開始作為糖尿病藥物開發(fā)。后來發(fā)現(xiàn)在ALS小鼠模型增加運動神經(jīng)元、延長壽命，被美國生物技術公司CytRx收購。ALS臨床失敗后在2011年被賣到Orphazyme。Arimoclomol的工作機理是延長熱休克因子HSF1（一轉錄因子）半衰期，從而增加熱休克蛋白（HSP）表達、加強HSP通路活性。HSP負責細胞內蛋白的檢修工作，對錯誤折疊的蛋白重新折疊、或者與泛素系統(tǒng)合作將無法折疊的蛋白拉到溶酶體降解。抑制HSP、從而增加錯誤折疊蛋白是抗腫瘤藥物的一個策略。

Arimoclomol分子結構比較另類，與Zafgen的糖尿病藥物MetAP2抑制劑ZGN-1061有一比。這個分子有一個不常見的N-氧化吡啶基團，據(jù)我所知只有一個上市藥物含這個基團。另外還有一個高度活潑的氯肟基團，這是除Arimoclomol外從來沒有在臨床試驗藥物中出現(xiàn)過的分子結構。從化學角度看很多人會擔心這個基團的活潑性，這個試驗盡管錯過一級終點但沒有嚴重安全問題是個不大不小的奇跡。一個原因可能是原藥被快速代謝而活性藥物比較安全，但以前報道的Arimoclomol穩(wěn)定性不錯（人體半衰期3-4小時），氯肟顯然并沒有很快被代謝掉。

Orphazyme的亞組分析和安慰劑超水平發(fā)揮理論沒有太大說服力。這如同F(xiàn)DA讓你畫一個兔子，結果你畫了只鴨子，然后你跟FDA說你要是橫著看還是挺像兔子的。FDA一般不會接受這種解釋，倒著看還像潛水艇呢。試驗前就說好的亞組分析比看到圖再說從哪個角度看說服力更強，但是你一個50人的試驗準備用11個角度去看（這個試驗有11個不同終點）有點投機性質。即使藥物無效11個終點至少有一個因隨機分布高于噪音的可能性顯然高于只設一個終點。當然很多這樣超級罕見病藥物根本就沒有對照試驗數(shù)據(jù)，所以這個產品還是有一定上市可能的。