彎道超車、彎道拋錨：雙功能藥物的大年初一

2019年2月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天吉利德宣布將終止BCMA CAR-T藥物Kite585的開發(fā)，8.2億開發(fā)相關投入打了水漂。葛蘭素則宣布將以首付3.42億美元、總值可達42億美元獲得了德國默克公司所謂的Y-trap雙功能抗體M7824的合作開發(fā)權，準備在腫瘤領域卷土重來。今天羅氏旗下基因泰克也以首付1.2億美元、總值5.4億美元獲得Xencor的IL15/IL15Ra-Fc融合蛋白Xmab24306的合作開發(fā)權。

【藥源解析】：這三個產(chǎn)品都可算廣義的雙功能藥物。CAR-T通過與腫瘤特異抗原結合將殺傷性T細胞帶入腫瘤微環(huán)境。Y-trap是PD-L1抗體與TGFbR2的融合蛋白，既阻斷PD-1通路、也中和腫瘤微環(huán)境中的TGFb。IL15與IL2共享beta、gama受體，與IL2功能很接近。IL15與IL15 alpha受體融合后形成分子內絡合物、阻斷IL15與這個受體的結合、降低副作用，而附加的Fc則延長半衰期。

Kite585根據(jù)名字可以看出本是Kite開發(fā)，前年Kite被吉利德以120億收購后這個產(chǎn)品也被整編到吉利德產(chǎn)品線。Kite是CAR-T的先驅，上市了全球第二款CAR-T藥物Yescarta，但即使這樣的行業(yè)領袖也難免彎道拋錨的厄運。基于BCMA的CAR-T是現(xiàn)在競爭最為激烈的新藥領域之一，盡管市場總量不大但已有至少10個進入臨床的在研產(chǎn)品、其中藍鳥的BB2121最為領先。Kite585還在臨床前研究階段，據(jù)吉利德說目前數(shù)據(jù)未能顯示同類最佳前景、因此放棄。BB2121已經(jīng)有接近100%的應答率，超過這個療效成為同類最佳確實有難度。

M7824是德國默克產(chǎn)品線中最重要產(chǎn)品，他們與輝瑞合作開發(fā)的PD-L1抗體Bavencio在晚期臨床勝少負多、在PD-1競爭中落后較多。葛蘭素2014年退出腫瘤藥物但馬上后悔，2015年開始重新進入IO和表觀遺傳。去年把原基因泰克醫(yī)學總監(jiān)挖來作為研發(fā)總監(jiān)，確立了精準療法和免疫療法的戰(zhàn)略方向。去年年底以50億美元收購Tesaro不僅獲得已經(jīng)上市的PARPi、也獲得幾個在研IO藥物，為組合療法打下基礎。M7824是Bavencio與TGFbR2的融合蛋白，同時阻斷兩條免疫抑制通路。TGFb是一個功能和表達都十分廣泛的信號分子，在腫瘤微環(huán)境中促進抑制性T細胞（Treg）的增殖，TGFbR2可以中和TGFb、削弱Treg功能。另外Bavencio是唯一有ADCC效應的PD-1藥物，而中和TGFb也可以增強NK細胞介導的ADCC效應。M7824一期臨床應答率很高，現(xiàn)在在肺癌二期臨床與Keytruda做頭對頭的比較。這是風險很大的臨床，因為K藥已經(jīng)是幾十年一遇的神藥。頭對頭擊敗K藥談何容易，但不是彎道超車就是彎道拋錨。險招也是不得已而為之，這是落后的代價。

IL15與IL2共享兩個受體，但與IL2藥物比落后較多，毒性較大是個重要原因。IL15的beta、gama受體在殺死性CD8相對表達較多，而IL15與IL15 alpha受體融合則阻斷了IL15與細胞表面這個受體的結合、降低了毒性。這個設計在IL2和其它細胞因子藥物中也用過，嚴格說不能算是雙特異抗體。但因為是通過他們雙特異Fc平臺產(chǎn)生所以也被劃到雙特異抗體類別。最近幾年細胞因子在IO中比較活躍，IL2、IL10、IL15的不同衍生物都被大藥廠以高價收購或參與開發(fā)。

IO的工作機理是讓疲倦T細胞重振雄風，但這個領域自己最近有點疲憊。PD-1之后的新IO靶點表現(xiàn)欠佳，投資者不如前兩年熱情高漲。今天葛蘭素、羅氏兩大巨頭斥重金參與對這個領域是個好事。雙功能藥物現(xiàn)在也是一個重要研究方向，從雙特異抗體到小分子的PROTAC都被寄予厚望。理論上兩個臭皮匠雖然不一定勝過諸葛亮，但應該比一個臭皮匠要好。不過實踐中大量雙功能藥物并無足夠治療窗口、仍然需要大量的排查篩選工作。

祝大家春節(jié)快樂！

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