青出于藍(lán)：超級(jí)赫賽汀擊敗前輩

2019年2月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天MacroGenics宣布其改良赫賽汀、HER2抗體margetuximab在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌作為三線、四線藥物比赫賽汀本身顯著延長(zhǎng)PFS、降低24%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。本試驗(yàn)招募的85%患者有CD16A (FcγRIIIa) 158F 變異，在這個(gè)亞組margetuximab比赫賽汀降低32%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)試驗(yàn)的另一個(gè)終點(diǎn)OS因死亡事件不夠而無(wú)法分析，但MGNX說(shuō)僅憑PFS即可申請(qǐng)上市、適用人群也不僅限于CD16A 158F變異患者。受此消息影響MGNX股票暴漲130%。

【藥源解析】：這是一個(gè)me-better （或者叫bio-better）的成功例子，出乎很多投資者意外，所以才有130%的暴漲。赫賽汀是最早上市的抗體藥物之一，顛覆了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療、也成為史上最大藥物之一。這樣來(lái)之不易的靶點(diǎn)自然成為bio-better的主要目標(biāo)，其中以羅氏自己的赫賽汀ADC藥物Kadcyla最為有名。Kadcyla雖然在三期擊敗Tykerb，但并沒(méi)有在頭對(duì)頭三期臨床試驗(yàn)中擊敗赫賽汀，所以margetuximab應(yīng)該是第一個(gè)赫賽汀的bio-better藥物。羅氏的另一個(gè)HER2藥物、HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta在頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗過(guò)赫賽汀。

Margetuximab是Fc部分優(yōu)化過(guò)的赫賽汀，與抗原結(jié)合的可變區(qū)與赫賽汀一樣。改造后的Fc與NK細(xì)胞各種亞型的CD16A結(jié)合更強(qiáng)、而與抑制性CD16B受體結(jié)合更弱，所以強(qiáng)化ADCC效應(yīng)。這個(gè)試驗(yàn)招募的都是使用赫賽汀和Perjeta后進(jìn)展的患者，多數(shù)患者也曾使用過(guò)Kadcyla，所以今天這個(gè)試驗(yàn)?zāi)茉赑FS擊敗赫賽汀出乎很多人意外。考慮到Kadcyla已經(jīng)是超級(jí)赫賽汀，因?yàn)檫@個(gè)藥物隨身攜帶一個(gè)劇毒藥物emtansine。理論上所有表達(dá)HER2的腫瘤如果能頂住Kadcyla應(yīng)該百毒不侵了，但今天的試驗(yàn)證明Kadcyla耐藥后對(duì)NK細(xì)胞的攻擊還敏感。

發(fā)現(xiàn)赫賽汀時(shí)的動(dòng)物模型基本都是免疫功能受損的裸鼠模型，這類模型主要評(píng)價(jià)藥物阻斷HER2信號(hào)通路后對(duì)腫瘤的影響、不適合評(píng)價(jià)ADCC效應(yīng)。赫賽汀在裸鼠模型中的療效并十分突出、尤其是在設(shè)計(jì)比較嚴(yán)格的小鼠實(shí)驗(yàn)中。有人統(tǒng)計(jì)發(fā)表的赫賽汀小鼠療效有越來(lái)越輕微的趨勢(shì)，說(shuō)明早期的動(dòng)物療效不一定可靠。羅氏（當(dāng)時(shí)還是基因泰克）早期對(duì)這個(gè)藥物開發(fā)不冷不熱，是在UCLA的Slamon教授大力推動(dòng)才開始臨床。當(dāng)然赫賽汀在臨床試驗(yàn)中療效驚人，后來(lái)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ADCC效應(yīng)是療效的重要部分。但ADCC效應(yīng)在晚期腫瘤比較弱，可能與CD16A表達(dá)下降和變異有關(guān)。這個(gè)Margetuximab的設(shè)計(jì)理念是解決赫賽汀Fc區(qū)與CD16的結(jié)合問(wèn)題。

這個(gè)產(chǎn)品雖然是個(gè)少見的bio-better但目前預(yù)測(cè)銷售并不高（2024年2.7億美元）。這個(gè)試驗(yàn)還有一個(gè)關(guān)鍵終點(diǎn)即OS尚無(wú)結(jié)果，如果沒(méi)有改善OS這個(gè)產(chǎn)品即使上市也難以獲得支付部門認(rèn)同。另外CD16A 158F變異收益有多大有待更詳細(xì)數(shù)據(jù)的公開，如果沒(méi)有受益、甚至不如赫賽汀也會(huì)損失一部分市場(chǎng)。雖然應(yīng)對(duì)耐藥是腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)主要領(lǐng)域、如EGFRi已有三代藥物上市，但MGNX敢在對(duì)高殺傷力HER2藥物耐受人群繼續(xù)試驗(yàn)新型HER2藥物令人敬佩，也令很多做空投資者損失慘重。

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