胰島素登胃計(jì)劃

2019年2月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

Diana Saville.

【新聞事件】：今天的《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇MIT和哈佛科學(xué)家的一項(xiàng)口服胰島素工作，這個(gè)工作用了一個(gè)復(fù)雜的給藥器械令口服胰島素在動(dòng)物達(dá)到皮下注射的生物利用度。當(dāng)然這并非嚴(yán)格意義上的口服胰島素，因?yàn)榻o藥裝置到了胃之后需要把胰島素注射到胃壁。這個(gè)所謂的SOMA裝置用一個(gè)不銹鋼控制載藥膠囊的空間位置，膠囊到胃部會(huì)在這個(gè)不銹鋼的重力控制下在胃底部停留足夠時(shí)間、并以同樣方向面對(duì)胃底壁。模擬和體外實(shí)驗(yàn)證明膠囊在30-135度角間都可以快速調(diào)整成注射模式，85%的角度可以在100毫秒內(nèi)完成方向調(diào)整。胰島素通過一個(gè)微型針給藥，動(dòng)力來自一個(gè)不銹鋼彈簧，由一個(gè)可被溶解的果糖物質(zhì)控制。這個(gè)仿生設(shè)計(jì)是從豹龜翻身得到靈感，臨床前在豬顯示100%可以控制膠囊方向，胰島素和血糖數(shù)據(jù)都和皮下給藥相似、也沒有顯示對(duì)胃壁造成損傷。但這個(gè)裝置只能空腹使用，作者設(shè)計(jì)了新一代產(chǎn)品可以防止食物堵塞針管、但現(xiàn)在只有體外數(shù)據(jù)。這個(gè)產(chǎn)品有望三年內(nèi)開始臨床。

【藥源解析】：2014年Langer就開發(fā)了第一代口服微針胃部注射的胰島素給藥裝置，今天這個(gè)SOMA更復(fù)雜、更精巧。胰島素給藥的精確性非常重要，這個(gè)附加的控制機(jī)制降低了個(gè)體差異和胃排空差異。胃壁因?yàn)檩^厚比較皮實(shí)，扎一針后恢復(fù)容易。這個(gè)裝置還可以植入皮下作為緩釋給藥裝置，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)30個(gè)小時(shí)內(nèi)基本以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放API。SOMA顯然不限于胰島素的口服，也可以用于其它生物藥物如抗體、RNA、DNA藥物的遞送。不過雖然這個(gè)裝置單位體積載藥量比其它口服胰島素高近百倍，但每針0.5毫克的載藥量還只能用于活性很高的藥物如GLP激動(dòng)劑。

胰島素是制藥史上最重要的藥物之一，但需要終生每天注射是個(gè)沉重負(fù)擔(dān)。非注射胰島素從第一天起就是制藥界想要解決的問題，但近百年來進(jìn)展有限。10年前吸入式胰島素曾是一個(gè)熱門方向，但輝瑞率先上市的Exubera雖然預(yù)測(cè)峰值銷售能到30億但第一年只賣了1200萬(wàn)、黯然退市。當(dāng)時(shí)認(rèn)為是吸入裝置過于笨拙造成，但后來Mannkind上市的Afrezza雖然裝置精巧但也市場(chǎng)吸收十分緩慢。一個(gè)主要問題是肺安全問題，也有藥物吸收穩(wěn)定性問題，因?yàn)橐葝u素治療窗口很有限。另外胰島素注射只是一個(gè)方面，測(cè)血糖還是需要用針、并不能完全避免皮肉之痛。現(xiàn)在的胰島素針頭已經(jīng)侵入性很低，胰島素泵更是方便，也擠壓了吸入胰島素的空間。真正的口服胰島素也有人在不斷探索，其中以色列的Oramed比較領(lǐng)先。

多數(shù)藥物專利過期后會(huì)被仿制藥或更好新機(jī)理藥物取代，但西方主要市場(chǎng)胰島素自1922年上市以來近百年沒有真正仿制藥、更沒有其它機(jī)理代替產(chǎn)品。一個(gè)主要原因是胰島素改良步伐與專利壽命基本同步。這個(gè)研究資助單位之一是胰島素老牌廠家諾和諾德，前年諾和諾德曾宣布停止對(duì)胰島素的微小改進(jìn)、而集精力開發(fā)新機(jī)理糖尿病藥物，看來他們認(rèn)為這個(gè)裝置并不算是微量創(chuàng)新。當(dāng)然他們確實(shí)也有其它機(jī)理產(chǎn)品，尤其是GLP激動(dòng)劑索馬魯肽皮下長(zhǎng)效和口服兩個(gè)劑型正在成為減肥和糖尿病市場(chǎng)新一代巨無(wú)霸。胰島素在糖尿病、尤其一型糖尿病治療中不可替代、目前也尚無(wú)口服小分子藥物能挑戰(zhàn)胰島素，口服胰島素仍是一個(gè)巨大市場(chǎng)需求。

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