FDA專家組支持右旋氯胺酮上市

2019年2月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：FDA專家組以14票支持、2票反對(duì)、1票棄權(quán)的較大優(yōu)勢(shì)支持強(qiáng)生的鼻腔吸入右旋氯胺酮制劑（商品名SPRAVATOTM）上市用于治療嚴(yán)重抑郁，認(rèn)為這個(gè)產(chǎn)品收益大于風(fēng)險(xiǎn)。專家組以同樣票數(shù)認(rèn)為氯胺酮顯示足夠療效證據(jù)，以15票支持、2票反對(duì)認(rèn)同這個(gè)產(chǎn)品的安全性。如果FDA接受專家組意見，右旋氯胺酮有望成為35年來(lái)首款重癥抑郁新藥。

【藥源解析】：氯胺酮俗稱K粉，雖然是個(gè)60年老藥但現(xiàn)在仍然作為止痛藥廣泛使用。和很多老藥如二甲雙胍、阿司匹林的經(jīng)歷類似，常在河邊走、難免不濕鞋，用的時(shí)間長(zhǎng)了經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)還有其它功能。2000年左右開始有報(bào)道低劑量（<1毫克/公斤）、短時(shí)間（<1小時(shí)）輸注氯胺酮可以快速緩解抑郁癥狀，并且療效持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過藥物半衰期。這個(gè)發(fā)現(xiàn)很快吸引了足夠的跟蹤者、并積累了若干小型臨床試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果。氯胺酮是個(gè)消旋體（兩個(gè)對(duì)映體的混合物），后來(lái)強(qiáng)生旗下楊森決定開發(fā)其中一個(gè)對(duì)映體、即右旋氯胺酮，并獲得FDA突破性藥物地位。因?yàn)镾hkreli名噪一時(shí)的Turing當(dāng)年也有一個(gè)氯胺酮的吸入制劑。

盡管氯胺酮在多個(gè)小型試驗(yàn)中的療效比較平穩(wěn)，但SPRAVATO的三期臨床療效并不突出。只有在一個(gè)65歲以下成人頑固性抑郁（對(duì)至少兩種抗抑郁藥物耐受）試驗(yàn)中，兩個(gè)劑量SPRAVATO（56、84毫克）與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用比與安慰劑聯(lián)用更有效快速顯著改善抑郁癥狀。第28天MADRS分值下降為4點(diǎn)，MADRS分值下降1.9點(diǎn)即可認(rèn)為有臨床價(jià)值。在65歲以上患者的三期臨床療效未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。氯胺酮作為一個(gè)毒品也有比較嚴(yán)重副作用，尤其是解離性障礙。雖然SPRAVATO做了5個(gè)不同三期臨床，但長(zhǎng)期安全數(shù)據(jù)據(jù)說(shuō)主要來(lái)自臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。當(dāng)然氯胺酮已經(jīng)有了幾十年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，而且SPRAVATO劑量比氯胺酮低很多也是重要因素。

抑郁是個(gè)嚴(yán)重影響大眾健康和生產(chǎn)力的大眾病，不僅嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、而且患者自我治療也是現(xiàn)在阿片類止痛藥濫用的一個(gè)誘因。這已經(jīng)成為美國(guó)的一個(gè)嚴(yán)重社會(huì)和健康問題，過去兩屆FDA局長(zhǎng)任命聽證會(huì)上止痛藥濫用都是主要議題，美國(guó)處方藥濫用死亡已經(jīng)到了影響人均壽命的程度。遺憾的是自百憂解以來(lái)無(wú)新機(jī)理藥物上市，Alkermes的抗抑郁藥物ALKS-5461雖然也在一個(gè)三期臨床達(dá)到終點(diǎn)（其它三期臨床試驗(yàn)失敗）、但去年被FDA專家組高票否決。抗抑郁的一個(gè)重要突破是Sage別孕烯醇酮平臺(tái)，幾個(gè)衍生物在不同抑郁人群達(dá)到臨床終點(diǎn)、也有望近期上市。

根據(jù)這個(gè)藥物的發(fā)現(xiàn)歷程和抑郁動(dòng)物模型的靠譜程度，我估計(jì)誰(shuí)也難以預(yù)測(cè)左旋、右旋哪個(gè)更好，用純對(duì)映體更主要原因可能是專利問題。SPRAVATO發(fā)現(xiàn)依靠臨床醫(yī)生的細(xì)心觀察，這類藥物通常非常難以被競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手跟蹤、me-too難度很大。主要原因是現(xiàn)在技術(shù)幾乎沒有可能找到這類藥物的真正機(jī)理，完全靠動(dòng)物模型驅(qū)動(dòng)的結(jié)構(gòu)改造也成功率非常低。自從氯胺酮的抗抑郁療效被普遍認(rèn)同后，很多科研小組在尋找其作用機(jī)理。現(xiàn)在至少有4-5個(gè)不同的假說(shuō)，但最主流的是NMDA受體假說(shuō)。根據(jù)這個(gè)假說(shuō)產(chǎn)生了一些在研產(chǎn)品，其中Naurex的GLYX-13最領(lǐng)先。2015年被艾爾健以5.6億收購(gòu)，更名為rapastinel 、也獲FDA突破性藥物地位。但這個(gè)化合物結(jié)構(gòu)與氯胺酮不打杠，成功幾率估計(jì)也與SPRAVATO好運(yùn)無(wú)關(guān)。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★