K藥組合腎癌有望后來(lái)居上

2019年2月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

open-mind-graphic 【新聞事件】：昨天默沙東與合作者輝瑞公布了其K藥、激酶抑制劑Inlyta（通用名axitinib）組合在一線晚期腎癌的KN426試驗(yàn)結(jié)果摘要。這個(gè)組合比標(biāo)準(zhǔn)療法索坦降低47%死亡風(fēng)險(xiǎn)、降低31%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，總應(yīng)答率為59%、高于索坦的36%。該組合優(yōu)勢(shì)在不同IMDC風(fēng)險(xiǎn)和PD-L1水平人群都存在，顯示廣譜活性。這個(gè)試驗(yàn)的頂層分析結(jié)果去年已經(jīng)公布，詳細(xì)數(shù)據(jù)將在明天開(kāi)始的GU腫瘤年會(huì)上公布。

【藥源解析】：腎癌是免疫療法比較敏感的腫瘤、也是新機(jī)理出現(xiàn)較多的實(shí)體腫瘤，所以標(biāo)準(zhǔn)療法改變速度較快。索坦是早期上市的激酶抑制劑之一，選擇性較差、副作用大，但因?yàn)槿鄙俑?jìng)爭(zhēng)對(duì)手一直是一線RCC的標(biāo)準(zhǔn)療法。但索坦最近多次被新療法擊敗，除了這些IO組合療法，Exelixis的MET/VEGF雙抑制劑Cabometyx也在一線RCC擊敗索坦，在加速審批后轉(zhuǎn)正用于一線RCC。去年施貴寶的Opdivo/Yervoy組合已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于一線RCC，輝瑞與德國(guó)默克的Inlyta/Bavencio組合憑借JAVELIN Renal 101數(shù)據(jù)也已經(jīng)獲得FDA優(yōu)先審批資格、有望在K藥組合之前上市。羅氏宣布其PD-L1抗體Tecentriq與其重磅藥物阿瓦斯汀（貝伐單抗）組合雖然達(dá)到PFS終點(diǎn)，但試驗(yàn)執(zhí)行者測(cè)量的PFS與獨(dú)立機(jī)構(gòu)測(cè)量數(shù)據(jù)差距很大、受到業(yè)界質(zhì)疑，羅氏已經(jīng)撤回這個(gè)組合在歐盟上市申請(qǐng)。

雖然不同試驗(yàn)之間難以直接比較，但因?yàn)槿巳罕容^接近、機(jī)理也相近、對(duì)照都是索坦，所以比較相對(duì)可靠、這些數(shù)據(jù)也將是醫(yī)生和行業(yè)指南選擇藥物的主要根據(jù)。K藥這個(gè)組合無(wú)論是療效和安全性都略?xún)?yōu)于施貴寶和德國(guó)默克的類(lèi)似組合。OS的HR分別為0.53、0.68、0.78，PFS的HR分別為0.69、0.98、0.69，試驗(yàn)患者推出率分別為6%、22%、23%。O藥錯(cuò)過(guò)PFS終點(diǎn)，療效似乎主要來(lái)自PD-L1高表達(dá)患者。B藥本來(lái)使用有限，雖然RCC數(shù)據(jù)不錯(cuò)但與K藥比存在先天劣勢(shì)。所以K藥組合后來(lái)居上可能性較大。

K藥彎道超車(chē)的經(jīng)典之作是一線肺癌的爭(zhēng)奪，單方選擇PD-L1高表達(dá)人群、復(fù)方選擇化療藥物培美曲塞加卡鉑作為合作伙伴都證明是正確的選擇，在一線RCC選擇TKI現(xiàn)在看來(lái)也是正確的決定。而競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手施貴寶因?yàn)橛辛硪粋€(gè)IO藥物Yervoy所以組合療法偏重這兩個(gè)IO之間的合作，當(dāng)然O藥與Cabo組合的CheckMate 9ER試驗(yàn)也接近完成、業(yè)界認(rèn)為結(jié)果應(yīng)該與今天這個(gè)組合結(jié)果類(lèi)似。羅氏也有是因?yàn)榘⑼咚雇∈亲约旱莫?dú)家產(chǎn)品，組合更偏向這個(gè)老牌重磅藥物。雖然抗血管生成也可以算腫瘤微環(huán)境調(diào)控藥物，但阿瓦斯汀貢獻(xiàn)也十分有限。不僅一線RCC現(xiàn)在無(wú)望上市，在一線肺癌的貢獻(xiàn)也遭到質(zhì)疑。

默沙東為何總在關(guān)鍵時(shí)刻做出正確決定外人不得而知。施貴寶、羅氏選擇自己的獨(dú)門(mén)產(chǎn)品作為組合核心也無(wú)可厚非，尤其是當(dāng)時(shí)無(wú)人知道哪類(lèi)組合會(huì)更有效。前幾年IO風(fēng)卷殘?jiān)疲瑯I(yè)界對(duì)IO抱有很高期望、對(duì)化療副作用也厭倦已久。但回頭看IO組合并沒(méi)有強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，而更像近親結(jié)婚、效果并不好。根據(jù)目前整個(gè)行業(yè)在IO藥物的開(kāi)發(fā)水平難以相信默沙東有什么靈丹妙藥能在臨床前區(qū)分不同組合的臨床表現(xiàn)，主要原因我看還是在知識(shí)空白過(guò)大的領(lǐng)域做出了更紀(jì)律性的選擇，以篩選代替了預(yù)測(cè)。這種嘗試與所有療法組合的機(jī)會(huì)主義策略在技術(shù)比較成熟的領(lǐng)域是業(yè)余選手的打法，但在未知很多的IO領(lǐng)域卻可能是最實(shí)用的戰(zhàn)術(shù)。這種大撒網(wǎng)模式對(duì)早期投入很重要，這是很多人當(dāng)年看好新基遍地開(kāi)花的原因。但新基連續(xù)犯了幾個(gè)錯(cuò)誤，令這個(gè)策略失去一個(gè)露臉機(jī)會(huì)。