奧貝膽酸占領(lǐng)NASH零號(hào)高地

2019年2月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Intercept公布了其NASH新藥、FXR受體激動(dòng)劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）的第一個(gè)三期臨床頂層分析結(jié)果。這個(gè)名叫Regenerate的實(shí)驗(yàn)招募2000多二、三級(jí)和287位一級(jí)（探索性人群）纖維化NASH患者，比較10毫克、25毫克兩個(gè)劑量Ocaliva和安慰劑對(duì)纖維化和肝脂肪蓄積的影響。結(jié)果用藥18個(gè)月高劑量組至少改善一級(jí)纖維化患者比例顯著高于對(duì)照組（23%對(duì)12%），低劑量組則未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。另一個(gè)終點(diǎn)緩解脂肪肝兩個(gè)劑量都沒有達(dá)到。安全性是一個(gè)備受關(guān)注的問題，高劑量組有51%患者出現(xiàn)皮膚搔癢、9%患者因此退出試驗(yàn)。受此消息影響ICPT一度上揚(yáng)30%、最后以上揚(yáng)6%收盤。

【藥源解析】：Ocaliva的成長過程充滿傳奇。2014年第一個(gè)NASH二期臨床宣布結(jié)果陽性后股票一天上揚(yáng)3倍，隨后幾周連續(xù)強(qiáng)勁上揚(yáng)、最高達(dá)到462美元/股。這個(gè)價(jià)格是今天三期臨床成功后117美元/股的四倍，顯示當(dāng)時(shí)投資者對(duì)這個(gè)機(jī)理不切實(shí)際的期望值。后來這個(gè)機(jī)理的諸多毛病開始顯現(xiàn)，升高LDL、嚴(yán)重瘙癢、心血管事件不平衡等不良反應(yīng)先后曝光。今天這個(gè)試驗(yàn)本來是兩個(gè)終點(diǎn)都需要達(dá)到才能算是成功，但I(xiàn)CPT在試驗(yàn)開始后說服FDA只要達(dá)到一個(gè)就算成功、成為挽救這個(gè)藥物最重要的公關(guān)工作。其實(shí)當(dāng)時(shí)ICPT對(duì)降低脂肪蓄積根本沒報(bào)希望，因?yàn)檫@個(gè)終點(diǎn)二期時(shí)就錯(cuò)過了。

NASH是少有尚無任何批準(zhǔn)藥物的常見大眾病，但是因?yàn)楫愘|(zhì)性高、發(fā)病機(jī)理復(fù)雜此前并無任何藥物在晚期臨床顯示療效。吉利德科學(xué)的ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）是第一個(gè)完成三期臨床的NASH新藥，但遺憾的是未能達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。今天Ocaliva的數(shù)據(jù)顯然不是完美無缺，不僅只有一個(gè)劑量達(dá)到其中一個(gè)終點(diǎn)，這個(gè)劑量的瘙癢問題也不容忽視。加上以前就知道的升高LDL副作用，這個(gè)產(chǎn)品的市場前景并非很明朗。雖然Ocaliva已經(jīng)上市用于一種叫做PBC的罕見肝病，但即使這個(gè)適應(yīng)癥也有黑框警告、并在前年因患者死亡被FDA發(fā)公文警告。根據(jù)今天的數(shù)據(jù)只有25毫克組顯示療效，所以最可能是批準(zhǔn)劑量。而Ocaliva在PBC的最高批準(zhǔn)劑量只有10毫克（這個(gè)劑量本試驗(yàn)無效），所以25毫克市場吸收會(huì)有一定阻力。ICPT準(zhǔn)備用劑量爬坡的策略規(guī)避這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，在PBC也是從5毫克開始爬坡。

但是這個(gè)試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值卻是不可忽視。NASH正在成為肝移植最主要誘因，隨著肥胖的蔓延這個(gè)疾病的發(fā)病率暫時(shí)不會(huì)下滑。但是此前并未任何機(jī)理顯示能改善NASH患者纖維化，所以連我們離目標(biāo)還有多遠(yuǎn)都難以估計(jì)。不僅兩周前ASK1抑制劑失敗，昨天泛PPAR激動(dòng)劑在全身性硬化病的失敗也令PPAR在NASH的前景打了一定折扣。Genfit 的PPARgama激動(dòng)劑elafibrinor雖然也開始了三期臨床，但二期結(jié)果非常一般、三期失敗可能很大。今天這個(gè)試驗(yàn)是NASH可以用藥物緩解的概念驗(yàn)證，從此NASH成為一個(gè)可以治療的疾病。這如同戰(zhàn)爭中第一個(gè)士兵進(jìn)入敵人的戰(zhàn)壕，雖然這個(gè)士兵可能已經(jīng)身中兩槍、沒有太大戰(zhàn)斗力，但這與整個(gè)部隊(duì)看不見敵人前線比還是有天壤之別。

這個(gè)成功也不完全是象征性的。NASH機(jī)理復(fù)雜，涉及纖維化、炎癥、脂代謝異常，所以組合療法是未來的方向。但是組合療法要有一個(gè)可靠的核心，不能拿幾個(gè)都嘴上沒毛的新藥組合起來到三期去碰運(yùn)氣，Ocaliva和FXR激動(dòng)劑這個(gè)機(jī)理現(xiàn)在無疑成為未來NASH組合療法的支柱。緩解纖維化可能是比降低脂肪蓄積更大的技術(shù)難題，有了這個(gè)基礎(chǔ)其它控制脂肪代謝的藥物如ACC、PPAR有了可以依附的主心骨，也有了施展空間。組合療法也可能降低Ocaliva的有效劑量、擴(kuò)大治療窗口。另外皮膚瘙癢理論上也可以通過藥物控制、當(dāng)然這是后話。

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