CD123屁股摸不得

2019年2月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Xencor的CD123-CD3雙抗XmAb14045因在一期臨床試驗造成兩例患者死亡而被FDA叫停臨床試驗。一例死亡是因為CRS、第一次用藥就發(fā)生嚴重副反應(yīng)。另一例死亡原因是肺水腫。該試驗適應(yīng)癥為AML和其它表達CD123的血液腫瘤，顯示收益的患者將繼續(xù)使用這個產(chǎn)品、但將暫停招募新患者。受此消息影響Xencor今天下滑6.5%。

【藥源解析】：AML是最難治療的血液腫瘤，多年來沒有什么進展。雖然最近兩年FDA連續(xù)批準多個AML藥物、包括與雙抗思路相似的CD33 ADC藥物Mylotarg，但難治/復(fù)發(fā)AML仍然是個難以對付的健康殺手。雖然多數(shù)患者對一線療法（化療加干細胞移植）應(yīng)答，但復(fù)發(fā)很常見、多數(shù)老年患者也無法耐受高強度化療。CD123是AML的一個細胞表面標記，經(jīng)常過度表達、也對腫瘤細胞的增生有促進作用。雖然CD123在正常組織表達較低，但在部分上皮細胞和單核細胞有低水平表達，這令雙抗、CAR-T這樣高殺傷力療法如履薄冰。細胞因子風暴和毛細血管滲透綜合癥是兩個常見的致命副反應(yīng)。

高度腫瘤特異抗原很少見，所以CD123雖然脾氣暴躁還是受到多個技術(shù)平臺的青睞，不過目前為止都遇到不少麻煩。此前強生和Genmab的CD123/CD3雙特異抗體JNJ63709178也發(fā)生一例嚴重毒副反應(yīng)，臨床試驗被暫時叫停。除了雙抗，前年Cellectis針對CD123的CAR-T藥物UCART123也是首次上人體就造成一死一傷，臨床被叫停。Stemline的CD123/白喉毒素免疫毒素藥物也在一百多人的臨床試驗中造成3人死亡，強生的CD123抗體talacotuzumab也因安全性被終止開發(fā)。現(xiàn)在仍有幾個企業(yè)在開發(fā)不同類型的CD123藥物。

諾華是CAR-T藥物的先驅(qū)之一，而雙抗可以算是降級版本。雙抗本質(zhì)上還是一個抗體藥物、比在體內(nèi)還會擴增的CAR-T更容易控制，與免疫毒素、ADC等技術(shù)更接近。2016年諾華以1.5億首付、總額可達25億獲得當時還在臨床前的XmAb14045和另一個雙抗藥物的美國以外產(chǎn)權(quán)，Xencor也與其它大公司有比較大額的合作項目。專家曾預(yù)測去年是細胞因子年，但幾個細胞因子藥物表現(xiàn)并不出色。今年有人預(yù)測是雙抗年，但這個開局也難以令人滿意。

當然這和雙抗的技術(shù)平臺關(guān)系并不很大，更主要原因是CD123這個靶點表達不夠?qū)Ｒ弧２贿^這也反映了以殺傷細胞為手段腫瘤治療的局限性。腫瘤特異抗原十分有限、尤其是實體腫瘤，所以才有CD123屁股摸不得的窘境。殺傷技術(shù)優(yōu)化可以在特定情況下（如內(nèi)化迅速的CD19）改善治療效率，但治療窗口主要還得依靠抗原或變異驅(qū)動蛋白的特異性。腫瘤新抗原雖然特異性很高，但也更難尋找。目前為止利用腫瘤新抗原的腫瘤疫苗療法也進展十分緩慢。調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境因為PD-1藥物的成功成為一個重要研究方向，雖然目前PD-1以外鮮有成功例子、但這應(yīng)該是最有希望安全清除腫瘤的策略。

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