1.9億闖迷宮

2019年3月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

keith-richards 【新聞事件】：今天著名生物技術(shù)VC Third Rock和Arch聯(lián)手其它幾家VC出資1.91億美元創(chuàng)立以尋找所謂修正基因的Maze Therapeutics，技術(shù)創(chuàng)始人包括哈佛、斯坦福、UCSF、Broad的著名科學(xué)家，也挖來羅氏的數(shù)據(jù)高管。Maze有3、4個(gè)項(xiàng)目可以馬上開始，雖然細(xì)節(jié)沒有公布但據(jù)說包括小分子和基因療法。

【藥源解析】：多數(shù)疾病的發(fā)生都很復(fù)雜，有些人雖然有發(fā)病基因變異、但并無癥狀。即使同卵雙胞胎雖然基因組成完全一樣但得同樣疾病的機(jī)率對多數(shù)疾病并不高，針對同一靶點(diǎn)的藥物也極少在所有患者有效，說明患者的整體基因組成、生活環(huán)境、和其它偶然因素會對同一蛋白功能改變做出不同應(yīng)答。日常生活也經(jīng)常遇到違反所有健康生活方式的人反而越活越年輕，如滾石樂隊(duì)的Keith Richards，而有些人早睡早起還是該得什么病得什么病。基因背景對基因變異表型和藥物應(yīng)答的重要影響是個(gè)很早就知道的現(xiàn)象。

對于多基因疾病如糖尿病比較容易理解為什么單個(gè)疾病風(fēng)險(xiǎn)不足以決定癥狀的輕重或有無，畢竟集體領(lǐng)導(dǎo)不能一言堂。但有些單基因疾病同一基因、同一變異患者的嚴(yán)重程度也不同，一個(gè)假說是存在所謂的修正基因來彌補(bǔ)致病基因的功能缺失或異常，如一個(gè)基因表達(dá)會影響其它基因的表達(dá)。一個(gè)例子是高雪氏癥，雖然都是GBA1變異引起但癥狀輕重差很多。另一個(gè)例子是鐮刀貧血癥，雖然是同一基因變異造成、同樣患者癥狀差異很大。而且如果有第二個(gè)變異反而會令血紅蛋白功能有所恢復(fù)，這令藥物干預(yù)成為可能。這好比多數(shù)球隊(duì)如果沒有守門員輸球機(jī)會很大，但如果后衛(wèi)線很強(qiáng)悍卻不一定輸球、至少不會輸很多。如果前鋒線也很強(qiáng)大或許可以壓著對方打還會贏球，翻譯到疾病就是沒有癥狀。

患者并不會關(guān)心自己哪個(gè)基因出了問題，只關(guān)心是否會出現(xiàn)癥狀或影響壽命。所以即使不干預(yù)發(fā)病基因也是可能延緩癥狀的發(fā)生，尋找這類能干擾致病基因表型的修正基因是Maze的主要目標(biāo)。對于很多常見大眾病來說這可能就是多數(shù)藥物的主流工作機(jī)理。單基因變異疾病即使沒有藥物能改變該基因功能也可以通過改變其它基因功能大幅度緩解癥狀和延長壽命。一個(gè)著名的例子是囊腫性纖維化（CF），在CFTR藥物出現(xiàn)之前僅憑借各種控制癥狀藥物也把平均壽命從一歲升高到30歲。當(dāng)然現(xiàn)在的CFTR組合有望大大延長患者壽命。

或許有人問找個(gè)好守門員不是比依靠后衛(wèi)更高效的策略嗎？理兒是這么個(gè)理兒，但是疾病治療遠(yuǎn)比足球比賽復(fù)雜。所有糖尿病藥物都降糖但多數(shù)沒有降低CV風(fēng)險(xiǎn)，直到最近SGLT和GLP藥物的出現(xiàn)、有時(shí)候守門員也是尸位素餐。更關(guān)鍵的是很多靶點(diǎn)現(xiàn)在還無法用藥物有效控制，多個(gè)切入方式會增加成功幾率。這也是為什么這些頂級VC不斷支持Moderna、Relay這樣新技術(shù)平臺的原因。這更是長線投資，是為20年后能在這些平臺上出現(xiàn)Spark、Alnylam這樣當(dāng)年也被認(rèn)為是在追逐高不可及技術(shù)的公司。當(dāng)然尋找修正基因會和尋找致病基因同樣復(fù)雜、甚至更為復(fù)雜。而對于多數(shù)疾病來說致病基因（即靶點(diǎn)）界定與確證仍然是藥物發(fā)現(xiàn)的最主要瓶頸，所以這個(gè)策略也會如同迷宮探索、這個(gè)公司叫做Maze是認(rèn)真的。

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