FDA批準(zhǔn)S-氯胺酮

2019年3月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生旗下楊森制藥的S-氯胺酮鼻腔噴霧制劑Spravato與其它口服抗抑郁藥物聯(lián)用用于對標(biāo)準(zhǔn)療法耐藥成人的重度抑郁治療。因?yàn)樵摦a(chǎn)品有嚴(yán)重嗜睡和解離性障礙副作用并有濫用風(fēng)險(xiǎn)，該產(chǎn)品需要通過特殊配送渠道(REMS)獲得、也因此伴有黑框警告。上個(gè)月FDA專家組以14票支持、2票反對、1票棄權(quán)的較大優(yōu)勢支持該產(chǎn)品上市。昨天的批準(zhǔn)比PDUFA日期晚一天，但恰巧趕上現(xiàn)任FDA局長辭職、令有些人感到不太吉利。

【藥源解析】：Spravato不僅對頑固重癥抑郁有效，而且起效快速、這對有自殺傾向的患者非常重要，該產(chǎn)品因此獲得FDA突破性藥物地位。這也是美國30多年來首次上市新機(jī)理抗抑郁藥物，雖然氯胺酮自己是個(gè)60多年的老藥。Spravato共做了五個(gè)三期臨床、包括一個(gè)安全性試驗(yàn)和一個(gè)維持療法試驗(yàn)，其中一個(gè)65歲以下人群三期和這個(gè)維持療法試驗(yàn)達(dá)到臨床終點(diǎn)、另外兩個(gè)三期失敗。對于常見病藥物FDA通常需要兩個(gè)大型三期臨床陽性數(shù)據(jù)作為療效根據(jù)，但這種維持療法（與停藥組比較）一般不算。當(dāng)然這個(gè)適應(yīng)癥30多年無新藥是個(gè)重要因素，也是專家組一邊倒支持這個(gè)產(chǎn)品的原因。

這是繼GW Pharma大麻二酚（CBD）液體制劑Epidiolex后又一個(gè)來自毒品的藥物。新藥通常需要嚴(yán)格的動(dòng)物試驗(yàn)才能進(jìn)入臨床在患者身上試驗(yàn)，但是現(xiàn)在極少有未滿足醫(yī)療需求有可靠的動(dòng)物模型。有多少藥物在臨床前測試中被誤傷無從統(tǒng)計(jì)、因?yàn)槟銦o法研究陰性結(jié)果，但是從無數(shù)重磅藥物在臨床前都曾幾乎被放棄這個(gè)事實(shí)看被誤傷的優(yōu)質(zhì)藥物肯定少不了。新藥必須在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物顯示一定療效和安全性是因?yàn)榛颊弑仨氂幸欢赡軓脑囼?yàn)受益，否則倫理上有問題。毒品作為一類特殊的候選藥物令很多人寧愿冒著被傷害的風(fēng)險(xiǎn)去使用，這些自愿放棄倫理限制的癮君子為新藥發(fā)現(xiàn)提供了一些正常程序下無法得到的寶貴臨床數(shù)據(jù)。另一個(gè)來自毒品的藥物是迷幻蘑菇有效成分之一塞拉西濱，現(xiàn)在抑郁二期臨床中。

當(dāng)然這些數(shù)據(jù)因?yàn)椴皇窃O(shè)計(jì)的科學(xué)研究采集也并不容易，需要有細(xì)心人觀察目標(biāo)適應(yīng)癥以外的意外收益。臨床醫(yī)生的仔細(xì)觀察在新藥開發(fā)技術(shù)比較粗糙的時(shí)代曾是新藥發(fā)現(xiàn)的主要模式，多數(shù)早期中樞藥物來自這種觀察。很多使用時(shí)間很長的老藥如阿司匹林、二甲雙胍也不斷有新適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)，這并不是說這些簡單的化合物是神藥，而是新藥發(fā)現(xiàn)最可靠的模型是人本身。在大量不同人群長期使用比從HTS到動(dòng)物模型的模式更容易發(fā)現(xiàn)新功能，雖然前者不知要觀察哪些功能、而后者是目標(biāo)高度專一的探索。遺憾的是現(xiàn)在醫(yī)生越來越忙碌、從臨床發(fā)現(xiàn)的新藥也越來越少。

有了臨床線索如何跟蹤也是一個(gè)難題。氯胺酮本身半衰期很短、又有嚴(yán)重副作用，物質(zhì)專利也早就沒有了，為何楊森不糾正這些缺點(diǎn)、找個(gè)干凈且有長期專利保護(hù)的me-better呢？這又得回到臨床前優(yōu)化不可靠這個(gè)核心問題來。確實(shí)有人在找改進(jìn)的氯胺酮，其中被艾爾健收購的GLYX-13最領(lǐng)先，但無論這個(gè)產(chǎn)品臨床前數(shù)據(jù)如何優(yōu)異、在臨床試驗(yàn)超過Spravato的可能性都很小。另一個(gè)來自毒品的觀察是吸入大麻后會(huì)有饑餓感，制藥業(yè)因此想到用沒有濫用風(fēng)險(xiǎn)的高選擇性大麻受體拮抗劑作為減肥藥物。賽諾菲成功上市一個(gè)CB1受體拮抗劑Rimonabant，雖然沒有濫用風(fēng)險(xiǎn)但有嚴(yán)重中樞副作用，很快撤市。楊森是中樞藥物領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)最豐富的企業(yè)之一，他們選擇氯胺酮的一個(gè)對映體開發(fā)從一個(gè)側(cè)面說明現(xiàn)在的新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)只有能力對臨床先導(dǎo)物做出微小的改動(dòng)而不徹底迷失方向。

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