別構(gòu)抑制劑受資本熱捧

2019年3月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天《C&EN News》發(fā)表一篇文章介紹目前別構(gòu)抑制劑研發(fā)的火熱場面。別構(gòu)抑制劑雖然不是個新概念，而且早就知道別構(gòu)抑制可能選擇性更好、更容易成藥、調(diào)控更精準(zhǔn)，但因為受技術(shù)限制多數(shù)別構(gòu)抑制劑并非來自設(shè)計而是意外發(fā)現(xiàn)。最近計算、結(jié)晶、篩選技術(shù)的快速進(jìn)步令大規(guī)模理性設(shè)計別構(gòu)抑制劑成為可能，因此這成為一個投資者熱捧的尋找新藥方向。不僅Relay獲得創(chuàng)紀(jì)錄的C輪融資、Nimbus成功把ACC2別構(gòu)抑制劑高價賣給吉利德，Hotspot、Black diamond也高調(diào)登場。大藥廠也不甘示弱，諾華的SHP2別構(gòu)抑制劑令磷酸酶這一大類藥靶重新回到制藥界考慮范圍。

【藥源解析】：酶和受體是最常見的小分子藥靶。調(diào)控這類蛋白功能最直接的辦法是與其天然底物或內(nèi)源性配體競爭活性腔的結(jié)合（即正構(gòu)藥物），天然底物如果無法與蛋白結(jié)合其功能也就無法實現(xiàn)，當(dāng)然對受體來說也可以用小分子激動劑人工激活正在休假的受體。但是除了活性腔外很多蛋白有天然的調(diào)控域作為功能調(diào)控的一個機(jī)制、如PH蛋白域在不少蛋白中存在，有些未經(jīng)演化壓力優(yōu)化的結(jié)合腔如果有合適配體也可能影響蛋白活性。通過這些活性腔外結(jié)合位點起效的藥物統(tǒng)稱為別構(gòu)藥物。對酶來說絕大多數(shù)是抑制劑，對于受體來說有陽性別構(gòu)調(diào)控劑（強(qiáng)化受體信號傳送）和陰性別構(gòu)調(diào)控劑（削弱信號傳送）。

別構(gòu)藥物和正構(gòu)藥物比可能有幾個優(yōu)點。一是選擇性。很多蛋白都有同家族蛋白和同源異構(gòu)蛋白使用非常類似活性腔、但功能不同。激酶、GPCR配體藥物化學(xué)家一眼就能認(rèn)出來，這令正構(gòu)藥物的選擇性成為一個主要技術(shù)障礙。但別構(gòu)調(diào)控腔卻可能各有各的不同，偽激酶抑制劑是個提高選擇性的例子。二是有些蛋白因為活性腔結(jié)構(gòu)特殊所以成藥性差，最有名的一類是磷酸酶。SHP2一直是制藥界感興趣的靶點但一直找到能進(jìn)入細(xì)胞的活性配體很難，諾華前幾年的別構(gòu)抑制劑成藥性要好很多。三是別構(gòu)調(diào)控可能更精準(zhǔn)。有些蛋白功能窗口較小，即需要調(diào)控又不能調(diào)控過度，這時候別構(gòu)抑制劑因為不是直接粗暴阻斷可能更可控。

雖然有不少藥物是別構(gòu)藥物如藥物化學(xué)最重要的一類藥物、苯并二氮卓就是GABA受體的別構(gòu)拮抗劑，但是理性設(shè)計這類藥物卻不容易。一個原因是這些有別構(gòu)調(diào)控機(jī)制的蛋白通常有多個蛋白域，無論計算還是晶體結(jié)構(gòu)獲得都比簡單蛋白更困難。GPCR、離子通道是最常見的藥靶，20世紀(jì)末50%當(dāng)時在市場上的藥物是GPCR配體。但這類在細(xì)胞膜中存在的蛋白離開這個疏水環(huán)境不太容易正常折疊，蛋白本身也很大。GPCR的晶體結(jié)構(gòu)很長時間內(nèi)是個技術(shù)難題，當(dāng)然現(xiàn)在已有很多結(jié)構(gòu)了。另一個原因是篩選也比較困難，常用的基于結(jié)合力的FRET篩選一般用活性腔探針，無法找到別構(gòu)配體。別構(gòu)藥物的活性經(jīng)常較低、而且多數(shù)化合物庫都是活性腔配體衍生物，所以基于活性的篩選如酶反應(yīng)也比較難。最近10年出現(xiàn)的各種不需探針、不需標(biāo)記的生物物理篩選技術(shù)不僅擺脫對探針的依賴，而且非常靈敏、可以篩選活性非常低的先導(dǎo)物。

當(dāng)然和任何新技術(shù)一樣有時投資者熱情可能過高，現(xiàn)在技術(shù)已經(jīng)成熟到可以大規(guī)模尋找別構(gòu)藥物也不是所有人都認(rèn)同。雖然過去20年業(yè)界積累很多蛋白晶體結(jié)構(gòu)，但多數(shù)是包含活性腔的蛋白片段，因為多數(shù)項目是尋找正構(gòu)藥物、而片段蛋白更容易純化結(jié)晶。計算化學(xué)雖然也有長足進(jìn)步，但這些尋找別構(gòu)結(jié)合熱點的技術(shù)還需要實踐驗證。化合物庫的偏科也是個不容忽視的障礙，對某些新靶點類型如表觀遺傳靶點正構(gòu)藥物用已有化合物庫也很難篩到。雖然仍有不少障礙，但是別構(gòu)藥物高選擇性、擴(kuò)大成藥空間的潛力是個巨大的誘惑，令這成為和蛋白降解一樣受到熱捧的小分子新藥研究方向。

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