PD-1伴侶SRK-181將開始臨床開發(fā)

2019年3月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Scholar Rock宣布其TGFbeta1抗體SRK-181將成為該公司首個進(jìn)入臨床的在研產(chǎn)品。SRRK宣稱很多實(shí)體瘤過度表達(dá)TGFbeta，是TME免疫抑制和PD-1藥物耐藥的主謀之一。臨床前和臨床研究顯示TGFbeta限制殺傷性T細(xì)胞進(jìn)入TME，SRK-181高選擇性地中和TGFbeta1、對其它亞型活性較低。在臨床前動物模型雖然沒有單方活性，但與PD-1抗體聯(lián)用對PD-1耐藥腫瘤殺傷力巨大，而且安全性不錯。今天SRRK上揚(yáng)8%。

【藥源解析】：現(xiàn)在TGFbeta正在成為一個熱門免疫療法靶點(diǎn)，小公司除了SRRP還有Formation Biologics, Isarna，Venn等參與。大公司禮來、輝瑞、諾華也有抗體或激酶抑制劑與PD-1組合在臨床開發(fā)中。上個月葛蘭素以首付3.42億美元、總值可達(dá)42億美元獲得了德國默克公司所謂的Y-trap、PD-L1/TGFbeta雙功能抗體M7824的合作開發(fā)權(quán)被認(rèn)為是對這個靶點(diǎn)的一個重要肯定，M7824則被認(rèn)為是德國默克最重要的在研產(chǎn)品。SRRK除了用TGF抗體擴(kuò)展PD-1應(yīng)答人群，也在纖維化領(lǐng)域探索。去年年底吉利德以8000萬美元首付、2500萬近期里程金、和總額最多可達(dá)14億的各種里程金獲得SRRP三個TGFbeta抗體在纖維化疾病全球權(quán)益的獨(dú)家優(yōu)先收購權(quán)。

TGFbeta是上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的生長因子，最早發(fā)現(xiàn)能讓正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化、故得名。但是后來的研究顯示TGFbeta功能繁雜、表達(dá)廣泛、有些功能根據(jù)細(xì)胞環(huán)境不同可能截然相反，不僅對不同細(xì)胞功能不同、即使對同一類細(xì)胞根據(jù)環(huán)境不同既可以抑制也可促進(jìn)增長。TGF與受體結(jié)合后激活轉(zhuǎn)錄因子SMAD，但具體啟動哪些基因的表達(dá)得看在該環(huán)境中SMAD眾多輔酶的哪些起主要作用。具體到腫瘤也不是每種腫瘤中TGF的功能都一樣，但很多腫瘤TGF表達(dá)高、SMAD通路處于高活性狀態(tài)是事實(shí)。雖然腫瘤對TGF耐受機(jī)理不清，但收益是比較清楚的。如上所講TGF令殺傷性T細(xì)胞更難進(jìn)入TME，也可能誘導(dǎo)Treg的增生。M7824的臨床前研究顯示TGF對NK細(xì)胞也有抑制作用。

抑制TGF這樣重要調(diào)控因子的安全性一直是個擔(dān)心，TGFbeta敲除小鼠自身免疫嚴(yán)重。TGFbeta家族龐大，配體家族共有33個成員、受體有三大類，如何切入、藥物選擇性要優(yōu)化到多高不好準(zhǔn)確定義。后來發(fā)現(xiàn)小鼠長期使用TGF抗體副作用并不大，而且抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。只是在PD-1藥物之前TGF孤掌難鳴，很多藥廠因?yàn)楫?dāng)時有路徑更清楚的靶點(diǎn)可以追逐都沒有太努力推動TGF產(chǎn)品線。葛蘭素當(dāng)年也有一個小分子TGF抑制劑但放棄了，現(xiàn)在補(bǔ)交學(xué)費(fèi)。最早進(jìn)入三期臨床的是個叫做trabedersen的反譯RNA藥物、副作用嚴(yán)重，但是TGF還是這個早期ASO藥物或其遞送系統(tǒng)本身有毒不好說。現(xiàn)在M7824已經(jīng)開始了與K藥的頭對頭試驗(yàn)，這是現(xiàn)在制藥界最難的考試之一。如果通過這個考試，很多有關(guān)TGF的爭議將隨風(fēng)而去。

抗TGF藥物肯定在某些情況下會降低TME免疫抑制，但找到這些清楚定義的合適腫瘤并不容易。施貴寶最近終止了與Rigel在TGF抗體的合作，因?yàn)檎也坏接凶銐虬踩翱诘膭┝俊６鄶?shù)腫瘤藥物的TI即使不是1、但也不一定能到2，有一定TI的適應(yīng)癥本來就很難找，一個藥物、一個適應(yīng)癥沒有窗口不等于其它藥物在其它適應(yīng)癥也沒有。TGF的生物過程無疑很復(fù)雜，但并不一定比其它靶點(diǎn)更復(fù)雜。只是復(fù)雜性在開發(fā)前端已經(jīng)很明顯，任何機(jī)理都和徒手攀巖差不多。擴(kuò)大PD-1藥物應(yīng)答人群將是未來一段時間內(nèi)制藥界最重要的工作，因?yàn)槠涑志蒙疃葢?yīng)答的特性誘惑太大了。

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