首款產(chǎn)后抑郁藥物上市

2019年3月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

it-can-be-done_lapel-pin_jep214 【新聞事件】：昨天FDA批準(zhǔn)了Sage的別孕烯醇酮（又名SAGE-547）靜脈滴注制劑Zulresso用于產(chǎn)后抑郁，這是FDA批準(zhǔn)的第一款專門用于產(chǎn)后抑郁的新藥。在一個(gè)名叫Hummingbird的三期臨床試驗(yàn)中，重度和中度產(chǎn)后抑郁患者靜脈滴注Zulresso60小時(shí)都比安慰劑顯著改善HAM-D分值。這個(gè)產(chǎn)品可能產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)包括嗜睡和暈厥，所以只能在指定健康中心通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制系統(tǒng)（REMS）使用。Zulresso此前獲得FDA優(yōu)先審批和突破性藥物地位，市場(chǎng)價(jià)格為每針7,450 美元，一個(gè)療程34,000美元。

【藥源解析】：據(jù)估計(jì)10-15%產(chǎn)婦有不同程度的產(chǎn)后抑郁、是個(gè)影響很大的疾病，只是現(xiàn)在診斷和治療還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。昨天Zulresso批準(zhǔn)后有人說買盒巧克力就能解決的事情沒必要這么大動(dòng)干戈，顯示社會(huì)對(duì)這個(gè)疾病性質(zhì)和嚴(yán)重程度的誤解。抑郁和腫瘤一樣可以在每個(gè)人身上發(fā)生，別說一盒巧克力就是億萬資產(chǎn)也無濟(jì)于事。產(chǎn)后抑郁與重度抑郁癥狀類似，所以現(xiàn)在治療主要依賴標(biāo)簽外使用重度抑郁藥物。但產(chǎn)后抑郁有明顯的誘因，發(fā)病時(shí)間也很獨(dú)特。荷爾蒙失調(diào)可能是誘因之一，懷孕期血液別孕烯醇酮濃度和抑郁程度有一定負(fù)相關(guān)性。嚴(yán)重產(chǎn)后抑郁可能導(dǎo)致自殺或傷害嬰兒，從這個(gè)角度講是個(gè)致命疾病。輕度抑郁也影響產(chǎn)婦和新生兒生活質(zhì)量。

別孕烯醇酮是GABA受體A型的陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，與GABA受體結(jié)合后增強(qiáng)與伽馬丁酸的結(jié)合能力，從而間接激活這個(gè)受體。GABA受體是主要的中樞抑制受體，據(jù)估計(jì)30-50%的神經(jīng)元表達(dá)這類受體。這是一類氯離子通道，可由近20個(gè)不同蛋白板塊組成。根據(jù)所在區(qū)域和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的不同GABA受體的功能也不同，也有很多已有藥物通過調(diào)節(jié)這類受體起效如苯二氮?類藥物。但苯二氮?類藥物只能調(diào)控神經(jīng)突觸內(nèi)GABA受體，所以無抗抑郁療效。而別孕烯醇酮不僅可以同時(shí)調(diào)控神經(jīng)突觸內(nèi)、外GABA受體，還可以通過PKC轉(zhuǎn)運(yùn)增加神經(jīng)元表面GABA受體數(shù)量。現(xiàn)在的理論認(rèn)為神經(jīng)突觸外GABA受體活性增加是抗抑郁療效的來源。

Zulresso最早作為抗癲癇藥物開發(fā)，但2016年在超級(jí)難治癲癇（SRSE）STATUS三期臨床失敗。別孕烯醇酮除了孕期分泌波動(dòng)外其它與產(chǎn)后抑郁相關(guān)證據(jù)比較模糊，以前在絕經(jīng)前婦女重度抑郁臨床試驗(yàn)失敗過，高劑量在絕經(jīng)后婦女還誘發(fā)抑郁癥狀。所以業(yè)界早期并不看好這個(gè)產(chǎn)品，即使在二期臨床比安慰劑顯著改善HAM-D后也很少有人認(rèn)為這個(gè)結(jié)果會(huì)在三期重復(fù)。所以2017年三期成功后令很多人非常意外，Sage當(dāng)天股票上揚(yáng)50%。盡管三期的療效不如二期、但達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。量效關(guān)系也比較怪異，低劑量組反而效果更好。Sage解釋為這是全無應(yīng)答，或者有或者無、所以沒有量效關(guān)系。這個(gè)理論雖然令人難以信服但FDA專家組并未為難Sage，去年以17:1一邊倒支持該產(chǎn)品上市。

這個(gè)產(chǎn)品的副作用對(duì)于身體虛弱的孕婦來說不算輕微，這也是為什么該產(chǎn)品上市申請(qǐng)去年被延遲3個(gè)月的原因。另外60小時(shí)的靜脈滴注顯然不是很方便，所以只能作為急救藥物。Sage還在開發(fā)后續(xù)產(chǎn)品，包括口服版的Sage-217。Sage-217本來作為重度抑郁藥物開發(fā)，但后來也在產(chǎn)后抑郁顯示不錯(cuò)療效。Sage-217如果上市將會(huì)成為市場(chǎng)領(lǐng)導(dǎo)者，Zulresso只是個(gè)概念驗(yàn)證的過渡性產(chǎn)品，這也是今天Sage股票基本沒動(dòng)的原因（當(dāng)然因?yàn)閷＜医M的高票支持批準(zhǔn)也沒什么懸念）。

和傳統(tǒng)抗抑郁藥物不同Zulresso起效迅速，這和強(qiáng)生剛剛上市的氯胺酮鼻腔噴霧制劑Spravato類似。快速起效對(duì)于阻止自殺或其它不可逆自殘行為是個(gè)關(guān)鍵的優(yōu)勢(shì)。Spravato的發(fā)現(xiàn)完全依賴臨床偶然發(fā)現(xiàn)，后續(xù)藥物rapastinel徹底失敗。而Zulresso在老年抑郁失敗后仍然進(jìn)入產(chǎn)后抑郁說明還有一些生物數(shù)據(jù)支持，這個(gè)優(yōu)化平臺(tái)可能支持更多抑郁新藥的發(fā)現(xiàn)，這是一個(gè)經(jīng)常被忽視的重要價(jià)值。Sage-217雖然結(jié)構(gòu)類似但畢竟是不同藥物，同樣有效在一定程度說明這個(gè)平臺(tái)的可靠性。在所有人都退出中樞藥物研究的大潮下，Zulresso說明抗抑郁并非無法逾越的鴻溝，這對(duì)提高業(yè)界重返CNS信心很重要。Zulresso雖然市場(chǎng)價(jià)值有限，但將是今年創(chuàng)新性最高的上市新藥之一。

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