百健粉狀蛋白抗體三期臨床失敗

2019年3月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天百健和合作者衛(wèi)材宣布其粉狀蛋白抗體aducanumab因在兩個(gè)備受矚目的三期臨床Engage和Emerge中成功可能太小而終止了這兩個(gè)試驗(yàn)。同時(shí)也宣布終止這個(gè)藥物的二期臨床Evolve和另一個(gè)長(zhǎng)期試驗(yàn)Prime。分析師稱對(duì)百健來(lái)說(shuō)這是傷筋動(dòng)骨的失敗，今天百健股票跳水29%，170億美元市值蒸發(fā)。

【藥源解析】：這個(gè)失敗對(duì)于百健和整個(gè)阿爾茨海姆領(lǐng)域都是個(gè)沉重打擊。百健將產(chǎn)品線定位于高風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)退行和中樞損傷疾病，過(guò)去幾年除了SMA藥物SPINRAZA之外幾乎全部失敗，而這個(gè)產(chǎn)品也面臨基因療法和小分子藥物的威脅。雖然百健花高價(jià)擺平了最重要上市產(chǎn)品富馬酸二甲酯（商品名Tecfidera）的專利威脅，但MS領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)也相當(dāng)激烈，其它機(jī)理新藥不斷出現(xiàn)。百健需要大規(guī)模收購(gòu)維持增長(zhǎng)，這個(gè)月初8.77億美元收購(gòu)英國(guó)基因療法公司Nightstar當(dāng)天市值損失13億說(shuō)明投資者對(duì)于創(chuàng)可貼式的修補(bǔ)不太認(rèn)同。現(xiàn)在核心在研產(chǎn)品出局，另一個(gè)粉狀蛋白抗體BAN2401也希望渺茫，百健面臨大改組。

AD是現(xiàn)在威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病之一，不僅沒(méi)有任何改變疾病的療法、而且發(fā)病人群巨大且呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。粉狀蛋白不僅是AD最有標(biāo)志性的病理特征，而且有人體基因?qū)W支持與AD發(fā)病有關(guān)。粉狀蛋白來(lái)自其前體蛋白（APP）降解，有些APP變異與AD高發(fā)相關(guān)、這些變異也產(chǎn)生更多降解物粉狀蛋白Abeta。也有一些變異有神經(jīng)退行保護(hù)作用，這些變異則導(dǎo)致abeta水平較低。所以清除粉狀蛋白或抑制APP降解成為AD藥物開(kāi)發(fā)最核心的策略，但目前為止已有四個(gè)粉狀蛋白抗體失敗共九個(gè)三期臨床。另有四個(gè)BACE（beta分泌酶）抑制劑、三個(gè)gama分泌酶抑制劑顯示惡化疾病。粉狀蛋白如同靶點(diǎn)中的江竹筠，雖然大家都認(rèn)為她知道重慶地下黨的秘密、但是無(wú)論辣椒水還是老虎凳就是問(wèn)不出一句話。

早期粉狀蛋白抑制劑的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在一些缺陷，如有些患者根本不是AD患者、有的介入時(shí)間太晚、藥物劑量太低未能降低粉狀蛋白濃度等。2016年感恩節(jié)，糾正了這些缺陷Solanezumab的Exp3試驗(yàn)以完敗告終。次年默沙東的一個(gè)高質(zhì)量藥物、BACE抑制劑verubecestat在EPOCH試驗(yàn)因成功機(jī)會(huì)渺茫被外部專家組提前終止，令粉狀蛋白假說(shuō)陷入全面危機(jī)。但百健的這個(gè)aducanumab似乎有所不同，2015年這個(gè)藥物在一個(gè)一期臨床顯示一定療效，借著當(dāng)時(shí)整個(gè)生物技術(shù)泡沫幾個(gè)月內(nèi)令百健市值增長(zhǎng)370億美元。盡管這個(gè)試驗(yàn)分組不夠均勻，量效關(guān)系欠佳、并觀測(cè)到較為嚴(yán)重的ARIA副作用，但還是被寄予007式的希望。去年百健和衛(wèi)材的人源化粉狀蛋白抗體BAN2401也號(hào)稱在二期臨床達(dá)到終點(diǎn)，但很快發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)分組嚴(yán)重不均，該試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有什么實(shí)際意義。

新藥發(fā)現(xiàn)是個(gè)復(fù)雜但有序的過(guò)程，通常開(kāi)始于通量最大、但最簡(jiǎn)單的模型系統(tǒng)如純化蛋白。隨著化合物優(yōu)化程度的增加，評(píng)價(jià)系統(tǒng)的復(fù)雜性和疾病相關(guān)性也逐漸增加，如活體細(xì)胞和整體動(dòng)物模型。進(jìn)入臨床是個(gè)質(zhì)的跳躍，臨床數(shù)據(jù)通常作為金標(biāo)準(zhǔn)、如果與項(xiàng)目假說(shuō)或臨床前數(shù)據(jù)不符要以臨床數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。所以面對(duì)如此大量失敗結(jié)果業(yè)界早該懸崖勒馬，但陰性數(shù)據(jù)永遠(yuǎn)不會(huì)給出肯定答案，失敗再?gòu)氐椎乃幬锲鹚阑厣膸茁室膊皇?，這是粉狀蛋白藥物垂而不死的原因。雖然AD市場(chǎng)需求巨大是個(gè)主要誘餌，但整個(gè)行業(yè)對(duì)開(kāi)發(fā)這類藥物經(jīng)驗(yàn)欠缺也是個(gè)因素，終止CETP就相對(duì)更果斷。

有人說(shuō)百健沒(méi)有功勞也有苦勞，AD本來(lái)就復(fù)雜、尋找新藥本來(lái)就風(fēng)險(xiǎn)極大。這有一定道理，但是患者是抱著一線希望參與臨床試驗(yàn)的、其它機(jī)理雖然沒(méi)有粉狀蛋白誘人但也有值得開(kāi)發(fā)的。粉狀蛋白不能無(wú)休止地占有大部分資源，當(dāng)然什么時(shí)候該收手是個(gè)復(fù)雜的決定。這些決定與廠家對(duì)疾病和藥物的理解和經(jīng)驗(yàn)直接相關(guān)，以腫瘤藥物開(kāi)發(fā)聞名的羅氏在IDO和粉狀蛋白的決定令人思考。IDO也曾是制藥界寄予厚望的靶點(diǎn)，去年IDO抑制劑Epac的ECHO301失敗與百健這兩個(gè)三期一樣影響巨大。Adu一期公布不久羅氏重新啟動(dòng)了已經(jīng)失敗ganetenerumab的三期臨床，這與其在IDO最火熱的時(shí)候果斷放棄從Newlink買來(lái)的navoximod形成鮮明對(duì)比。

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