賽諾菲口服一型糖尿病藥物被拒

2019年3月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

pros-and-cons-of-buying-followers 【新聞事件】：今天賽諾菲與合作伙伴Lexicon宣布其SGLT1/2雙抑制劑sotagliflozin（商品名Zynquista）用于治療成人一型糖尿病的上市申請被FDA拒絕，但具體原因沒有公布。兩個劑量Zynquista（200、400毫克）在一個叫做inTandem 1的三期臨床試驗中在胰島素背景上分別比安慰劑多降0.35%和0.41%的HbA1c，但是7.6%患者使用52周發(fā)生疑似或確定糖尿病酮癥酸中毒（DKA）事件。今年一月FDA專家組8：8對療效是否超過風險這個核心問題未能達成一致意見。上個月Zynquista在歐洲受到CHMP的支持用于BMI大于27的成年一型糖尿病患者，EMA將在今年下半年做出決定。受此消息影響賽諾菲下滑2.6%，Lexicon下滑22%。

【藥源解析】：前兩天剛剛講過SGLT2抑制劑在T2DM的一些故事。SGLT2主要在腎臟表達，另一個類似轉(zhuǎn)運蛋白SGLT1在小腸表達、負責葡萄糖在小腸的吸收。同時抑制兩個可能增加療效、但副作用風險也增加。AZN的SGLT2抑制劑達格列凈也在開發(fā)用于T1DM、并已經(jīng)遞交了上市申請，而Zynquista也在開發(fā)二型糖尿病。T2DM的競爭情況前幾天已經(jīng)講過，Zynquista作為第四個類似藥物在T2DM市場前景有限，所以賽諾菲主要開拓腎功能不全患者這個局部市場。這個策略看上去不錯但實戰(zhàn)中效果未知，當年禮來和BI第四個DPP4抑制劑利拉利汀曾經(jīng)用過這個戰(zhàn)士但戰(zhàn)績不佳。賽諾菲也在進行與恩格列凈頭對頭的三期臨床，這種光腳不怕穿鞋的打法風險很高、是落后的一個沉重代價。

多數(shù)T2DM藥物無法用于T1DM，但因為SGLT抑制劑與胰島素無關的特殊機理可以用于T1DM。諾華曾有個SGLT1/2雙抑制劑LIK066,葛蘭素有個SGLT1抑制劑KGA-3255，但都沒有太大影響。胰島素是T1DM的唯一藥物，但治療窗口較小。10-20%患者每年會發(fā)生至少一次嚴重低血糖，5-10%的死亡與低血糖有關。所以新型輔助療法如果能減少低血糖頻率還是一個重要的改進，但DKA是個不容忽視的副反應、嚴重可能造成死亡。DKA雖然本身也是糖尿病的并發(fā)癥之一，但Zynquista確實明顯比安慰劑組增加DKA。而胰島素的安全性問題在不少人看來已經(jīng)控制的很好，所以對輔助產(chǎn)品比較嚴厲。

賽諾菲是糖尿病市場的主要參與者之一，但長效胰島素Lantus專利過期后補充產(chǎn)品線不夠成功。與Mannkind合作的口服胰島素Afrezza半途而廢，在最重要的GLP領域表現(xiàn)乏力，今年又終止了GLP/GIP雙抑制劑這個高潛力藥物的開發(fā)。與Lexicon合作開始于2015年，賽諾菲當時以3億首付加14億里程金的代價獲得這個藥物。今天這個CRL細節(jié)不清，不知有多嚴重。一個可能是象Zulresso一樣只是需要一些時間建立REMS系統(tǒng)預防DKA，但FDA也可能要求再做一個臨床試驗、這就麻煩大了。Zynquista專利2026年到期，已經(jīng)沒有多少獨占期。即使上市有這個安全性問題市場吸收如何也難說，Afrezza的肺副作用是前車之鑒。賽諾菲新任研發(fā)老大似乎本來對primary care市場就不太感冒，如果拖的太久這個產(chǎn)品被砍掉也是很有可能。

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