天然產(chǎn)物長(zhǎng)相怪異背后的危機(jī)

2019年3月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天著名博主Derek Lowe報(bào)道了幾個(gè)最近發(fā)表的天然產(chǎn)物，包括一個(gè)含十元碳環(huán)的稠環(huán)populosone、4-位氯代核糖衍生物Dragocin B、多環(huán)蕃類天產(chǎn)Pusilatin B、和環(huán)多聚惡唑Telomestatin。這些化合物結(jié)構(gòu)在化學(xué)家（包括本人在內(nèi)）看來(lái)都很怪異，那么自然界存在這些化合物有何深意呢？這對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)又有什么啟示呢？

【藥源解析】：天然產(chǎn)物從字面看指在自然界中存在的化合物，但業(yè)界更嚴(yán)格的定義是指自然界存在、但對(duì)宿主沒有明顯生物功能的所謂次級(jí)代謝產(chǎn)物。這區(qū)別于宿主生存必須的初級(jí)代謝產(chǎn)物，如膽固醇、cAMP等。天然產(chǎn)物作為一個(gè)群體的明顯特征是結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和多樣性，一個(gè)對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)十分重要的隱含特征是它們?cè)谘莼^(guò)程中積累的與生物受體結(jié)合的豐富經(jīng)驗(yàn)。

關(guān)于天然產(chǎn)物的起源有多個(gè)假說(shuō)。一個(gè)最直接的假說(shuō)是這些物質(zhì)來(lái)自生產(chǎn)生命必須物質(zhì)酶系統(tǒng)的隨機(jī)變異，比如氧化脂肪的酶變異后也氧化其它底物、產(chǎn)生一些副產(chǎn)品。第二個(gè)假說(shuō)是這是生物體清除多余或有毒物質(zhì)的一個(gè)機(jī)制，類似p450對(duì)外來(lái)物質(zhì)的處理。第三個(gè)假說(shuō)是這些物質(zhì)雖然現(xiàn)在沒有功能，但保持這樣一個(gè)復(fù)雜多樣的體內(nèi)化合物庫(kù)可以預(yù)防突發(fā)事件、如果新的選擇壓力出現(xiàn)宿主應(yīng)變速度更快。第四個(gè)假說(shuō)是生產(chǎn)這些次級(jí)代謝產(chǎn)物酶的存在對(duì)于初級(jí)代謝產(chǎn)物的正常生產(chǎn)很重要，天然產(chǎn)物可能沒用、但生產(chǎn)這些天產(chǎn)的酶很有用。第五個(gè)是這些天產(chǎn)雖然現(xiàn)在沒用了、但曾經(jīng)是該物種生存的重要物質(zhì)。

但這些假說(shuō)都難以解釋為什么天然產(chǎn)物如此復(fù)雜和多樣，這要求生物體消耗大量DNA內(nèi)存和能源去維持這個(gè)系統(tǒng)，如果沒有直接作用在演化過(guò)程中應(yīng)該已經(jīng)被淘汰了。所以現(xiàn)在主流的假說(shuō)認(rèn)為這些天然產(chǎn)物或者是防御系統(tǒng)的一部分、或者吸引對(duì)物種繁殖有利的其它物種，這與不能動(dòng)的植物中天然產(chǎn)物種類更多這個(gè)觀察一致，也說(shuō)明天然的就安全是個(gè)天大的誤解。天然產(chǎn)物多數(shù)是為了讓你吃了第一次就沒有第二次，而不是幫你降血糖。初級(jí)代謝產(chǎn)物類似人類社會(huì)的吃穿住行，是生存的基本需要。次級(jí)代謝產(chǎn)物相當(dāng)于藝術(shù)、科學(xué)、和手機(jī)，是社會(huì)有了過(guò)剩資源后增加的更高層活動(dòng)。Mona Lisa不是炒飯次數(shù)多了恰巧出現(xiàn)的圖像，也不是為全球變暖做準(zhǔn)備，而是為了滿足當(dāng)下的生活需要。

很多蛋白的結(jié)構(gòu)和功能在物種演化過(guò)程中是高度保守的，即很多蛋白在很多物種中都存在。即使高等生物后來(lái)逐漸有了新結(jié)構(gòu)和功能蛋白，很多時(shí)候也是直接利用已經(jīng)存在的蛋白模塊重組、而不是從頭設(shè)計(jì)新的蛋白域。天然產(chǎn)物如果確實(shí)能抵御外敵、或吸引朋友那必定要與至少一個(gè)生物受體結(jié)合，而這個(gè)受體很可能或者在人體有同源蛋白、或者其中一個(gè)蛋白域與人體某個(gè)蛋白片段類似。天然產(chǎn)物作為一個(gè)群體可能覆蓋了成千上萬(wàn)不同物種的生物受體，這意味著這個(gè)群體中大概率存在與人體很多蛋白有一定結(jié)合力的化合物。所以天然產(chǎn)物是比隨機(jī)化合物更可能成為藥物的化合物庫(kù)，可以認(rèn)為是被與人類蛋白高度相關(guān)生物系統(tǒng)經(jīng)億萬(wàn)年篩選淘汰后剩下的精英化合物。

化學(xué)家覺得這些精英化合物看著怪異是一個(gè)不祥之兆，這說(shuō)明我們目前還局限在一個(gè)非常狹小的化學(xué)空間中、大部分成藥空間我們并不熟悉。天然產(chǎn)物在塑造已知化學(xué)空間起到過(guò)決定性作用，因?yàn)橛袡C(jī)合成的大部分工作是圍繞著天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定和全合成、多數(shù)人工合成的新化合物都與天然產(chǎn)物有或多或少的關(guān)聯(lián)。盡管如此，因?yàn)楹铣杉夹g(shù)限制和缺少生物學(xué)指引，多數(shù)天然產(chǎn)物骨架沒有被系統(tǒng)開發(fā)。拓展成藥空間是現(xiàn)在業(yè)界的一個(gè)重要任務(wù)，前幾天我們剛剛介紹了NIH的ASPIRE計(jì)劃。DOS和類天然產(chǎn)物化合物庫(kù)也是一個(gè)很好的思路，遺憾的是前進(jìn)方向仍然模糊。現(xiàn)在多數(shù)化合物庫(kù)的建立都使用最可靠的化學(xué)反應(yīng)、而不是為了有效擴(kuò)展成藥空間。這不能拉近我們與多數(shù)天然產(chǎn)物的距離，明年我們看到新分離的天產(chǎn)還會(huì)感到陌生。所謂的化學(xué)登月計(jì)劃如果得到足夠支持可能會(huì)改變現(xiàn)狀，這個(gè)計(jì)劃準(zhǔn)備用20年時(shí)間合成75%的所有天然產(chǎn)物，但從哪找到需要的10億美元現(xiàn)在還是個(gè)問(wèn)號(hào)。

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