新基二度遞交ozanimod上市申請

2019年3月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

Can-you-HEAR-me 【新聞事件】：今天新基向FDA提交了其多發(fā)性硬化病藥物、S1P受體拮抗劑ozanimod的上市申請。這個產品去年三月第一次提交NDA被FDA給與拒絕提交（refusal to file， RTF）處理，令其股票當天下滑9%。新基當時計劃今年第一季度前補齊數據添酒回燈重開宴，今天提交NDA比預期提前幾天。當然過去13個月發(fā)生不少事情，尤其是施貴寶提出740億收購新基令這個產品的成功更加關鍵。不僅這是BMS收購新基的重要理由之一，也是新基獲得每股9美元CVR的必要條件之一，所以對雙方都很重要。今天BMS和新基都有小幅上揚。

【藥源解析】：Ozanimod是S1P受體拮抗劑，選擇性阻斷S1P1、S1P5兩個亞型活性。這個藥物原來是由Receptos開發(fā)，2015年被新基以72億美元收購。在一個叫做SUNBEAM的三期臨床試驗中比百健的beta干擾素（商品名Avonex）顯著降低多發(fā)性硬化癥患者的復發(fā)頻率、減少新病灶的出現。在第二個三期臨床試驗雖然比標準療法顯著降低復發(fā)率，但沒有減緩疾病惡化速度。這個數據按理說上市有一定把握，但去年NDA被直接打回。FDA說該NDA申請的臨床前和臨床藥理部分存在空白，無法支持FDA的全面受理。這種事情對于新基這樣的大企業(yè)來說很少見，令投資者對新基執(zhí)行力提出質疑。

后來公布的數據顯示原來Ozanimod在臨床試驗中發(fā)現一個代謝產物（代號CC112273）。這個代謝產物在臨床前動物中不顯著，但在人體是整個藥物AUC的90%，所有三期臨床療效可能主要來自這個代謝產物。按理說只要藥物安全有效到底誰起的作用并不重要，但是因為人體安全性試驗太長、太昂貴，所以臨床前動物的長期毒性實驗數據也是NDA的重要部分。去年發(fā)現這個問題后新基并沒有計劃補充一個CC112273動物長毒實驗，因為這將需要很長時間完成。新基采取了所謂的bridging策略，即證明Ozanimod當年的動物長毒實驗中CC112273已經有足夠的暴露。但是這個代謝產物在動物中并不多，這也是新基沒有更早發(fā)現這個東西的原因之一，所以這個策略能被FDA接受存在不確定性。

CC112273的另一個問題是超長半衰期，在人體長達10-13天、遠高于Ozanimod的19小時。半衰期短不是好事、但太長也有問題，主要是如果出現副作用清除速度太慢。S1P受體拮抗劑因為抑制淋巴細胞增生所以可能造成部分患者淋巴細胞過度下降，Ozanimod因為比諾華首創(chuàng)藥物Fingolimod半衰期（6-9天）短所以停藥后淋巴細胞再生更快本是個賣點。但現在看活性可能來自CC112273，這令逆轉副作用成為一個累贅。Fingolimod停藥后需1-2個月淋巴細胞才能恢復正常，CC112273顯然需要更長時間。另外CC112273的選擇性雖然說與Ozanimod一致，但新基似乎只公布了在S1P受體家族的數據，廣譜選擇性是否足夠類似不好說。最近又有投資者指出Ozanimod還可能侵犯諾華某些專利，但這似乎不是太大問題。

這么重要產品出現這樣嚴重失誤說明新基的開發(fā)團隊存在盲點。這個事件發(fā)生后新基和Receptos曾公開相互推卸責任，這令新基的執(zhí)行力更加受到質疑、畢竟現在你是司機。幸好同樣面臨產品線壓力的施貴寶年初宣布將以740億收購新基，才令其股票有所反彈。但施貴寶諸多大股東公開反對這門親事，新基在幾個主要收購產品開發(fā)執(zhí)行力不足是理由之一。施貴寶股東4月12日將投票決定是否收購新基，按時提交這個關鍵產品的NDA對兩周以后的投票會有一定積極影響。當然這個NDA即使被受理也面臨專家組和FDA的拷問，上面提到的這些問題多少能被接受不好說。新藥開發(fā)戰(zhàn)略戰(zhàn)術都很重要，但最后要成功還必須要有足夠的執(zhí)行力。空門都打飛誰設計陣型都是瞎耽誤工夫。

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