阿斯列康69億收購第一三共ADC藥物

2019年3月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天阿斯列康宣布將以13.5億首付、總額可達69億美元價格收購第一三共的HER2 ADC藥物trastuzumab deruxtecan（又名DS-8201）日本以外全球權益。AZN? CEO說這個產(chǎn)品可能在多種HER2陽性腫瘤有效，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、直腸癌等。這個產(chǎn)品也可能在HER2低表達乳腺癌有效，并成為此類患者一線藥物。此前DS-8201在末線HER2陽性乳腺癌獲得FDA突破性藥物地位，加速審批申請將在今年下半年提交。為資助這個收購AZN宣布增發(fā)35億美元普通股。DS-8201預計峰值銷售14億美元，現(xiàn)在估值60億美元。這與AZN的出價基本相當，但投資者似乎不太買賬，今天AZN下滑5.9%。

【藥源解析】：AZN最近賣了不少在研資產(chǎn)、但收購并不多，今天這個收購是AZN最大動作之一。AZN腫瘤業(yè)務主攻四個方向，即腫瘤驅動基因與耐藥、DNA修復、IO、和ADC。DS-8201既是針對最重要驅動基因之一的HER2的耐藥人群、也是ADC，一石三鳥。三共方面則稱這個產(chǎn)品還可以與其它藥物組合治療不同HER2表達水平和變異的各種腫瘤。

DS-8201的抗體部分是赫賽汀，鏈接是自主研發(fā)的一個四肽、細胞毒來自一個三共開發(fā)的一型拓撲異構酶抑制劑。這個ADC的藥物載量很高，每個抗體可載7-8個細胞毒藥物。這個產(chǎn)品在一個叫做Destiny Breast01的二期臨床中，在對羅氏赫賽汀ADC藥物Kadcyla不耐受或耐藥HER2高表達患者乳腺癌產(chǎn)生64%應答率。這個人群現(xiàn)在沒有標準療法，所以這個應答率很不錯。不僅如此HER2低表達患者也有38%應答率,這令DS-8201身價進一步提高。DS-8201在HER2陽性胃癌患者也產(chǎn)生44%應答率，HER2陽性肺癌、直腸癌患者產(chǎn)生36%應答率。雖然HER2高表達乳腺癌患者效果最好，但HER2低表達乳腺癌患者應答率非常不錯，而這個人群（~40%）比末線HER2高表達人群還要大。但是這個人群在對照試驗中顯示優(yōu)勢的風險也較大，DS-8201在HER2低表達晚期乳腺癌與醫(yī)生自選療法比較的三期臨床已經(jīng)開始。在HER2高表達晚期乳腺癌與Kadcyla頭對頭的三期臨床也已經(jīng)開始。

抗癌藥耐藥是個永恒的話題，哪里有壓迫哪里就有反抗。幾乎所有HER2陽性患者使用赫賽汀后都會產(chǎn)生耐藥，所以對于HER2高表達這樣主要亞型耐藥人群也是巨大的醫(yī)療需求。雖然HER2耐藥機理繁多，現(xiàn)在也沒有完全搞清楚，但是改進殺傷手段是個風險相對較小的策略。羅氏自己先后開發(fā)了ADC藥物Kadcyla和HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta，前一陣MacroGenics的改良赫賽汀、HER2抗體margetuximab在HER2陽性晚期乳腺癌作為三線、四線藥物比赫賽汀本身顯著延長PFS、降低24%進展風險。這些藥物理論上都依賴一定程度的HER2表達，但依賴到什么程度與每個藥物有關。DS-8201除了載藥量更高外，這個多肽鏈接很可能也起到關鍵作用，被其它HER2藥物多輪打擊過的腫瘤可能水解這個鏈接的效率更高。

ADC理論上非常誘人，但這十幾年的實踐表明這個技術還有一些空白。很多藥物尤其實體瘤藥物的窗口沒有預想的大，臨床試驗因毒性終止的事件時有發(fā)生，哪個抗體-藥物組合能顯示足夠優(yōu)勢還需要仔細篩選和一定運氣。HER2乳腺癌在ADC耐藥后還對同樣靶向但不同殺傷機理的ADC敏感說明殺傷方式確實很關鍵，現(xiàn)在也有人在做HER2的CAR-T。當然腫瘤沒有HER2也可以成為腫瘤，畢竟很大一部分乳腺癌沒有HER2表達。如果HER2表達歸零是耐藥機制那么赫賽汀團隊的作用就有限了，創(chuàng)新度更高的新機理療法更有價值。

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