諾華收購(gòu)IFM Tre

2019年4月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾華宣布將以3.1億首付、總值可達(dá)16億美元收購(gòu)IFM Tre，僅這個(gè)首付就已是該公司A輪融資的10倍回報(bào)以上。IFM Tre的核心資產(chǎn)是NLRP3拮抗劑，其中一個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床（IFM-2427）、主要適應(yīng)癥是NASH、痛風(fēng)、和動(dòng)脈硬化。另有一個(gè)靶向胃腸和一個(gè)可進(jìn)入中樞的類(lèi)似物在臨床前，適應(yīng)癥分別是胃腸免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病如AD、PD。

【藥源解析】：IFM成立不到四年但已經(jīng)做了兩個(gè)大交易，儼然一棵搖錢(qián)樹(shù)。這個(gè)公司的核心技術(shù)平臺(tái)是所謂的炎癥組學(xué)調(diào)控劑，主要包括NLRP3和STING調(diào)控劑。其中NLRP3和STING激動(dòng)劑已經(jīng)在兩年前以3億首付、20億里程金賣(mài)給施貴寶作為免疫療法，而STING拮抗劑又成立了一個(gè)叫做IFM Due的分公司、待價(jià)而沽。今天IFM主要投資者Atlas的Booth撰文分析IFM的成功，除了這些創(chuàng)始人經(jīng)驗(yàn)豐富外、對(duì)天然免疫系統(tǒng)在疾病中價(jià)值的堅(jiān)定信念和在具體項(xiàng)目而不是技術(shù)平臺(tái)高度集中的工匠精神也是原因。據(jù)說(shuō)NLRP3拮抗劑項(xiàng)目?jī)H化學(xué)家就超過(guò)70人，這比大公司中的大項(xiàng)目也有過(guò)之無(wú)不及。這個(gè)力度的投入保證了項(xiàng)目前進(jìn)速度。

當(dāng)然速度只有在方向正確的時(shí)候才有價(jià)值，如果南轅北轍只能增加燒錢(qián)效率。天然免疫不僅與多種病理狀態(tài)相關(guān)、包括肥胖、糖尿病、NASH等，而且最近利用天然免疫輔助PD-1也是腫瘤免疫療法的一個(gè)重要方向。所以2015年IFM以這個(gè)平臺(tái)成立時(shí)機(jī)很好。STING是大家熟知的靶點(diǎn)，NLRP3最近也備受重視。NLRP3的一個(gè)重要功能是激活I(lǐng)L-1的合成與分泌，而諾華的IL-1抗體canakinumab已經(jīng)上市用于CAPS，并且在痛風(fēng)和高h(yuǎn)cCRP心梗患者的二級(jí)預(yù)防顯示一定療效。諾華最近與輝瑞聯(lián)手進(jìn)入NASH，而NLRP3也是NASH的一個(gè)主要新靶點(diǎn)。這個(gè)收購(gòu)與諾華的這些戰(zhàn)略規(guī)劃比較一致。除了IFM，開(kāi)發(fā)NLRP3拮抗劑的Jecure也被羅氏收購(gòu)。

NLRP3是胞內(nèi)受體、在細(xì)胞質(zhì)液處理各種危險(xiǎn)信號(hào)，然后組織其它蛋白共同釋放細(xì)胞因子、激活免疫應(yīng)答，這個(gè)功能類(lèi)似日常生活中的110指揮中心。在人類(lèi)漫長(zhǎng)的演化過(guò)程中感染一直是威脅人類(lèi)生存的最主要壓力之一，直到抗生素的出現(xiàn)。所以NLRP3這個(gè)110指揮中心多數(shù)時(shí)間都在類(lèi)似芝加哥南部的治安較差地區(qū)，對(duì)于很多模棱兩可的報(bào)案要盡量做最壞打算。但是隨著人類(lèi)壽命的顯著延長(zhǎng)，這個(gè)指揮中心已經(jīng)挪到治安較好的市中心、這個(gè)時(shí)候亂出警就是擾民了。NLRP3在慢性病中起到過(guò)度出警、私闖民宅的不良作用，降低NLRP3系統(tǒng)的反應(yīng)閾值對(duì)于很多慢性病的控制可能會(huì)有一定作用，因?yàn)槎鄶?shù)慢性病有一定的炎癥成分。

去年canakinumab預(yù)防心梗的標(biāo)簽擴(kuò)展被FDA拒絕，一個(gè)原因可能是療效并非十分顯著，另外這個(gè)產(chǎn)品的高價(jià)格也是一個(gè)市場(chǎng)吸收障礙。今天諾華的收購(gòu)顯然是為了在IL-1通路擴(kuò)大產(chǎn)品線，但是NLRP3藥物的篩選和評(píng)價(jià)比較復(fù)雜。NLRP3受體結(jié)構(gòu)未知，多數(shù)已知調(diào)控劑都是通過(guò)表型篩選得到、不一定直接調(diào)控這個(gè)受體。現(xiàn)在有一些通路抑制劑在不同研發(fā)階段，其中以輝瑞的CP456773最為成熟，但這個(gè)藥物在二期臨床因轉(zhuǎn)氨酶升高而被終止。雖然很多中樞受體的激動(dòng)劑和拮抗劑都可以成藥，但在免疫領(lǐng)域這樣的例子不多。IL2是個(gè)例子，但I(xiàn)L2本身（IL2受體激動(dòng)劑）和IL2受體（CD25）拮抗劑的市場(chǎng)表現(xiàn)都不算突出，象IFM這樣在臨床前和早期臨床就獅子大張口吃完被告吃原告的例子少見(jiàn)。一個(gè)原因是NLRP3這樣關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)與疾病有關(guān)的可能性很大，但這樣責(zé)任重大靶點(diǎn)與正常生理功能有關(guān)可能性更大，找到足夠治療窗口藥物是個(gè)滯后的隱性風(fēng)險(xiǎn)。

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