ILC論NASH

2019年4月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：正在召開的國際肝病年會（ILC）上各路NASH廠家展現(xiàn)了主要機(jī)理藥物的最新招式。最領(lǐng)先的Intercept公布了OCA的Regenerate試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果，雖然業(yè)界最擔(dān)心的安全性問題沒有太大意外，但是療效比預(yù)期的要弱、只有高劑量（25毫克）顯示統(tǒng)計(jì)顯著療效。因?yàn)檫@是一個(gè)中期分析所以并不是所有患者都有足夠數(shù)據(jù)，也有一些患者退出試驗(yàn)，所以只有70%患者至少用藥18個(gè)月并有一次組織切片數(shù)據(jù)。雖然這部分患者中有38%人至少改善一級纖維化，但如果考慮到退組和沒有數(shù)據(jù)患者，這個(gè)比例降到23%（安慰劑為12%）。這令I(lǐng)CPT昨天下滑12%、今天又跌9%。另一個(gè)主要參與者吉利德公布了FXR激動(dòng)劑cilofexor與ACC2抑制劑firsocostat組合的二期臨床結(jié)果，效果一般、74%患者肝脂肪至少降低30%。今天吉利德又宣布與諾和諾德聯(lián)手開發(fā)FXR/ACC2/GLP三藥組合，不過這個(gè)組合現(xiàn)在還在臨床前研究階段。

【藥源解析】：NASH是現(xiàn)在最大的技術(shù)可及大眾病，現(xiàn)在有多個(gè)機(jī)理可能從肝脂肪、纖維化、炎癥等幾個(gè)方面改善預(yù)后。但目前看單方療效顯著的機(jī)理很少，活性最好的機(jī)理似乎是甲狀腺受體激動(dòng)劑，Viking的VK2809最被看好、但昨天也有小幅下滑。VK2809有效劑量可能低于目前的5毫克，可進(jìn)一步擴(kuò)大治療窗口。這令同樣開發(fā)這個(gè)機(jī)理的Madrigal 受到擠壓，昨天下滑8%。FXR、ACC、GLP也顯示一定前景，尤其OCA雖然療效一般但估計(jì)上市沒有問題，只是市場吸收可能不會太順利。其它機(jī)理如LOXL2、ASK1、胱天蛋白酶、Galectin等已經(jīng)基本被淘汰，TGF等還在早期。

ICPT被迫使用亞組療效數(shù)據(jù)、吉利德冒險(xiǎn)使用三藥組合都是單方效果較弱這個(gè)無奈現(xiàn)實(shí)的反映。現(xiàn)在尚無正式批準(zhǔn)的NASH藥物，三個(gè)沒有NASH標(biāo)簽的臭皮匠能否頂上一個(gè)諸葛亮存在很大疑問。三個(gè)藥物組合雖然顯示療效可能性增加、但副作用也是可能疊加的。一般而言最常見的藥物不良反應(yīng)發(fā)生在肝臟、而NASH本身就是個(gè)肝病，所以組合療法更要謹(jǐn)慎。NASH雖然病理并非完全清楚，但與肥胖和能量代謝關(guān)系很大。如果能量平衡不改變即使肝脂肪被降低也可能會被轉(zhuǎn)嫁到其它組織。ACC2抑制劑已經(jīng)顯示可能增加甘油三脂水平，F(xiàn)XR激動(dòng)劑則可能增加LDL水平。GLP雖然副作用以胃腸為主，但在NASH的療效也最不確定。不過GLP激動(dòng)劑的減肥療效是個(gè)重要的輔助機(jī)制。

這次華山論劍大家武功都有改進(jìn)空間，F(xiàn)XR激動(dòng)劑OCA三期臨床的成功是個(gè)了不起的技術(shù)成就，但療效確實(shí)有限。我們需要更多甲狀腺受體這樣單方高活性機(jī)理，但對于NASH這樣復(fù)雜、高異質(zhì)性疾病一劍封喉非常困難。組合療法肯定是個(gè)方向，不過組合療法也得有門檻、三個(gè)臭皮匠加在一起雖然智慧增加但吵架機(jī)會也增加。NASH被稱作沉默的大眾病，因?yàn)楹芏嗷颊邲]有癥狀、不少可以自身緩解。這樣藥物市場的建立需要一定功力，非侵入診斷技術(shù)的發(fā)明和大規(guī)模推廣是另一個(gè)層面的挑戰(zhàn)。最近輝瑞和諾華聯(lián)手進(jìn)入NASH雖然對目前參與者是個(gè)競爭威脅，但對推動(dòng)這個(gè)市場的建立是個(gè)好事、現(xiàn)在NASH還只是個(gè)理論市場。NASH正在成為肝移植的首要誘因,要大規(guī)模預(yù)防脂肪肝引發(fā)的肝硬化顯然從診斷、治療技術(shù)到患者、醫(yī)生宣傳、到說服支付部門都有很多工作要做。

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