SGLT2金礦越挖越大，坎格列凈顯示CKD療效

2019年4月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天NEJM發(fā)表了強(qiáng)生SGLT2抑制劑坎格列凈在一個(gè)慢性腎病（CKD）的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)叫做CREDENCE的臨床試驗(yàn)招募4400位患有CKD（GFR 30-90毫升/分鐘/1.73平米體表面）的糖尿病患者，在腎素-血管緊張素抑制劑背景上分別使用坎格列凈和安慰劑。平均跟蹤2.62年坎格列凈比安慰劑降低30%由晚期腎病（ESKD）、腎功能、腎/心臟死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)、達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)，其中ESKD風(fēng)險(xiǎn)降低32%。二級(jí)終點(diǎn)收益包括心血管死亡/住院風(fēng)險(xiǎn)下降20%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)下降39%。兩組截肢風(fēng)險(xiǎn)類似。

【藥源解析】：CKD是個(gè)可能比NASH還要大的市場(chǎng)，據(jù)估計(jì)10%人口有不同程度CKD。全球每年有500-1000萬(wàn)患者死于腎衰竭，僅美國(guó)就有50萬(wàn)患者需要腎透析。但腎一向不如肝、腦、心臟等關(guān)鍵器官受到制藥界重視，目前沒有針對(duì)CKD的藥物，主要控制手段是降糖、降壓藥物。但這個(gè)試驗(yàn)中HbA1c降低并不多、只有0.25%，所以收益不太可能來(lái)自降糖。坎格列凈組血壓、體重也低于對(duì)照，但這些變化也不顯著。腎病與心臟和骨骼關(guān)系密切，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腎功能與腸胃、肺功能也偶聯(lián)在一起。當(dāng)然嚴(yán)格講人體是所有器官的綜合體，都相互關(guān)聯(lián)。事實(shí)上現(xiàn)在有假說認(rèn)為SGLT2抑制劑的腎收益可能來(lái)自對(duì)能量代謝和炎癥反應(yīng)的改善，也有證據(jù)顯示腎微環(huán)境的改進(jìn)、如腎小球內(nèi)壓的降低也可能是療效來(lái)源之一。

SGLT2可能是最低調(diào)的靶點(diǎn)之一、算是靶點(diǎn)中的掃地僧。SGLT抑制劑最早作為糖尿病藥物開發(fā)，后來(lái)三個(gè)SGLT2抑制劑在大型心血管安全性試驗(yàn)中顯示能降低CV風(fēng)險(xiǎn)、主要是心衰風(fēng)險(xiǎn)，說明這很可能是個(gè)家族療效。至少恩格列凈已經(jīng)開始了心衰的三期臨床、這也是個(gè)新藥少見的大適應(yīng)癥，如果成功可能上市成為一類新型心衰藥物。今天這個(gè)試驗(yàn)表明SGLT2抑制劑可能在CKD治療中有一席之地，每22個(gè)患者用藥2.5年可以避免一例一級(jí)終點(diǎn)事件、這是非常顯著的療效。雖然現(xiàn)在還不清楚SGLT2到底為何有如此強(qiáng)大勢(shì)力，但這個(gè)當(dāng)年降糖都不太被看好的機(jī)理似乎確實(shí)和肥胖一樣可能是慢性病的一個(gè)總開關(guān)。

臨床觀察曾是早期藥物發(fā)現(xiàn)的重要途經(jīng)，但現(xiàn)在已經(jīng)不是主流模式。雖然氯胺酮、氟苯丙胺這樣的發(fā)現(xiàn)時(shí)有發(fā)生，但SGLT2抑制劑這樣在心衰、CKD等超大適應(yīng)癥的意外療效并不常見，這可能是近20年最重要的臨床發(fā)現(xiàn)之一。這在一定程度上要?dú)w功于2007年Steve Nissen對(duì)羅格列酮心血管風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析，直接導(dǎo)致FDA對(duì)糖尿病、減肥藥心血管安全性要求的新政。正是這個(gè)要求發(fā)現(xiàn)了SGLT2抑制劑的心血管收益，亞組分析顯示有腎功能收益，所以才有了在更高危CKD患者的CREDENCE試驗(yàn)。這個(gè)試驗(yàn)篩選了一萬(wàn)多患者，歷時(shí)5年、如果沒有安全性試驗(yàn)的臨床信號(hào)僅憑機(jī)理很少有人敢做這樣昂貴的大試驗(yàn)。這個(gè)事情也反映了現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)還是個(gè)靠天吃飯的行當(dāng)。如果以后有人問你如何找到一個(gè)全新機(jī)理CKD藥物，你可以故作深沉地說恐怕你要首先要上市一類有CV風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病藥物（i.e., PPAR激動(dòng)劑）。

雖然現(xiàn)在來(lái)自臨床偶然發(fā)現(xiàn)的藥物不常見了，但現(xiàn)在的技術(shù)可比以前進(jìn)步多了、可以更有效地搞清作用機(jī)制。化學(xué)生物學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展可以快速找到哪個(gè)靶點(diǎn)、哪條通路是療效來(lái)源。這個(gè)通路上的其它調(diào)控節(jié)點(diǎn)則可能作為心衰、CKD這樣20年才有一個(gè)新藥上市大病種的新靶點(diǎn)。這個(gè)從bench到bedside再回到bench的模式比從動(dòng)物基因敲除靶點(diǎn)開始的主流模式更有效，希望這個(gè)發(fā)現(xiàn)能為慢性病患者提供更新藥物。

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