乳腺癌組織單細(xì)胞普查

2019年4月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一期的《細(xì)胞》雜志發(fā)表一篇瑞士科學(xué)家對(duì)乳腺癌組織進(jìn)行大規(guī)模單細(xì)胞表面蛋白分析的文章*。作者采集了144個(gè)乳腺癌組織樣品和50個(gè)正常組織樣品，分別做成單細(xì)胞懸液后用幾種金屬的9種同位素絡(luò)合物對(duì)每個(gè)組織的所有單細(xì)胞進(jìn)行條形碼標(biāo)記。這些標(biāo)記后細(xì)胞混起來(lái)在同一條件下用73種識(shí)別細(xì)胞表面標(biāo)記的抗體進(jìn)行免疫染色，然后利用質(zhì)譜流式細(xì)胞分析這2600萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞表面這73種標(biāo)記的表達(dá)水平、從而窺視腫瘤組織的生態(tài)環(huán)境。這73個(gè)抗體主要檢測(cè)腫瘤標(biāo)記和免疫系統(tǒng)標(biāo)記，不僅區(qū)分不同類型細(xì)胞也策略腫瘤細(xì)胞的異常性和免疫細(xì)胞的活躍狀態(tài)。作者發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的細(xì)胞高度多樣化和異常化、幾乎所有重要標(biāo)記都呈梯度分布，但與正常組織比較惡性程度較高腫瘤組織的PD-L1表達(dá)TAM和衰竭T細(xì)胞比例更高、顯示免疫耐受環(huán)境。另一個(gè)主要發(fā)現(xiàn)是雖然腫瘤組織高度多樣化但經(jīng)常有一個(gè)主導(dǎo)表型，估計(jì)是生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)最大的表型。

【藥源解析】：細(xì)胞是個(gè)非常微小的容器，體積在皮升水平。單個(gè)細(xì)胞表面蛋白數(shù)量十分有限、在毫威威（femto）摩爾水平。即使科學(xué)家也難以直觀想象這是多么微小的數(shù)量。大家都知道光速是極限速度，光在1毫威威秒只能走0.3微米、相當(dāng)于頭發(fā)直徑的1/100。單細(xì)胞基因測(cè)序因?yàn)榭梢酝ㄟ^(guò)PCR放大相對(duì)容易，但蛋白水平分析只能直接測(cè)量、所以技術(shù)難度很大。單細(xì)胞基因測(cè)序分析的組織和細(xì)胞樣本有限，但這個(gè)分析涉及近200個(gè)組織樣品、2600萬(wàn)單個(gè)細(xì)胞。這樣大規(guī)模單細(xì)胞蛋白分析得力于細(xì)胞標(biāo)記和質(zhì)譜流式細(xì)胞分析技術(shù)。這個(gè)研究相當(dāng)于一次大型人口普查、腫瘤微環(huán)境中的每個(gè)細(xì)胞都要如實(shí)回答73個(gè)問(wèn)題，讓我們對(duì)腫瘤的生態(tài)環(huán)境有了個(gè)初步了解。

這個(gè)研究的發(fā)現(xiàn)與以前基因、RNA測(cè)序的發(fā)現(xiàn)類似，腫瘤細(xì)胞各不相同、腫瘤組織的免疫細(xì)胞也高度多樣化。腫瘤組織如同沒(méi)有班主任的高中課堂（或者班主任真管不了了），每個(gè)學(xué)生都不同程度地干點(diǎn)私活、負(fù)責(zé)紀(jì)律的學(xué)生干部也都筋疲力盡，這與老師在時(shí)大家都認(rèn)真讀書的狀態(tài)完全不同。這個(gè)工作發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織經(jīng)常有一個(gè)主導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表型，如同每個(gè)班級(jí)都有一個(gè)老師不在時(shí)最活躍同學(xué)。正常組織是個(gè)高度有序的生命結(jié)構(gòu)，顯然失去部分秩序仍然可以滿足其組成個(gè)體（細(xì)胞）的生存與增長(zhǎng)、甚至可以更快增長(zhǎng)。只是這個(gè)組織在維持宿主生存的功能開(kāi)始下降，如果轉(zhuǎn)移到其它組織會(huì)引起更多功能喪失、直到宿主死亡。

那么如何讓這個(gè)混亂的課堂恢復(fù)秩序呢？把所有表現(xiàn)異常的同學(xué)開(kāi)除顯然不是上策，抗癌藥過(guò)去的主要策略是把聊天最起勁的學(xué)生請(qǐng)出課堂，但可以想象很快就會(huì)有另一個(gè)活寶現(xiàn)身和大家逗悶子、出現(xiàn)耐藥。最近的免疫療法相當(dāng)于加強(qiáng)了學(xué)生干部的監(jiān)督作用，是個(gè)明顯的進(jìn)步、毒副作用改善很多。最佳辦法是讓老師趕緊回來(lái)，但據(jù)我所知目前腫瘤治療藥物中沒(méi)有這樣的機(jī)制。文獻(xiàn)不斷有零星報(bào)道晚期腫瘤自身恢復(fù)的個(gè)案，也有研究顯示腫瘤細(xì)胞植入某些特定組織環(huán)境如胚胎會(huì)失去腫瘤特征、改邪歸正，說(shuō)明班主任老師可能還沒(méi)退休、只是沒(méi)有有效的機(jī)制找到這個(gè)人。遺憾的是制藥業(yè)因?yàn)樗幬锇l(fā)現(xiàn)程序（令細(xì)胞死亡的細(xì)胞毒更容易在開(kāi)發(fā)早期觀測(cè)和優(yōu)化）的原因?qū)@個(gè)策略關(guān)注不夠。即使這個(gè)老師找不到、如果只有這個(gè)班級(jí)亂套還不至于讓整個(gè)學(xué)校關(guān)門，腫瘤如果不轉(zhuǎn)移多數(shù)情況患者不會(huì)死亡。但抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物開(kāi)發(fā)也比較復(fù)雜，似乎現(xiàn)在也沒(méi)有只抑制轉(zhuǎn)移的藥物。

*原文：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867419302673

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