NGF抗體安全窗口縮水，止痛藥領(lǐng)頭羊前景堪憂

2019年4月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

skeleton-standing-in-closet-waving-X11N93

【新聞事件】：今天輝瑞和禮來(lái)公布了其NGF抗體tanezumab的一個(gè)三期臨床結(jié)果，這個(gè)試驗(yàn)主要目的是考察tanezumab與NSAID比較在中重度骨關(guān)節(jié)炎患者的長(zhǎng)期（80周）安全性和16周療效。5毫克組達(dá)到三個(gè)療效終點(diǎn)的兩個(gè)，即止痛和關(guān)節(jié)功能，第三個(gè)終點(diǎn)即患者自我評(píng)價(jià)沒有達(dá)到。2.5毫克組錯(cuò)過(guò)所有三個(gè)終點(diǎn)。安全終點(diǎn)是由快速惡化骨關(guān)節(jié)炎（RPOA）、骨折、骨壞死組成的復(fù)合終點(diǎn)，80周發(fā)生率分別為7.1%（5毫克）、3.8%（2.5毫克）、和1.5%（NSAID），三組RPOA發(fā)生率分別為6.3%、3.2%、和1.2%。平庸療效加上較高不良反應(yīng)率令分析家看衰這個(gè)產(chǎn)品。著名分析師Anderson說(shuō)已經(jīng)可以宣布tanezumab死亡了，即使FDA批準(zhǔn)上市也難以有重磅銷售。

【藥源解析】：疼痛是影響人們生活質(zhì)量和致殘的主要疾病，是最大未滿足醫(yī)療需求之一。雖然阿片類止痛藥效果很好，但其成癮性和大規(guī)模使用帶來(lái)的濫用是個(gè)嚴(yán)重社會(huì)問(wèn)題，美國(guó)阿片止痛藥濫用已經(jīng)到了影響人均壽命的程度。遺憾的是疼痛也是動(dòng)物感知環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的重要機(jī)制，所以高選擇性止痛藥物發(fā)現(xiàn)難度極大。NGF抗體是少有的療效能和嗎啡類藥物媲美但無(wú)成癮風(fēng)險(xiǎn)的止痛藥，是現(xiàn)在新型止痛藥的領(lǐng)頭羊。10年前在早期臨床試驗(yàn)顯示驚人療效后引起制藥業(yè)的高度關(guān)注，市場(chǎng)總值當(dāng)時(shí)估計(jì)為百億美元以上，很多大藥廠都有過(guò)這個(gè)項(xiàng)目。

Tanezumab是首創(chuàng)NGF藥物，最早由 Rinat開發(fā)、2011年被輝瑞收購(gòu)。膝蓋損傷副作用很早就觀察到了，令FDA叫停了在OA上的臨床試驗(yàn)。雖然幾個(gè)企業(yè)先后終止了NGF項(xiàng)目，但業(yè)界總的來(lái)說(shuō)低估了這個(gè)副作用的嚴(yán)重性、多少有點(diǎn)輕敵。當(dāng)時(shí)一個(gè)樂觀的解釋是NGF抗體效果太好，所以病人失去痛感后過(guò)度運(yùn)動(dòng)、所以導(dǎo)致關(guān)節(jié)嚴(yán)重?fù)p傷。2012年FDA允許tanezumab重新開始臨床開發(fā)，次年禮來(lái)以2億美元首付、15.8億里程金獲得合作開發(fā)權(quán)。Tanezumab已經(jīng)做過(guò)三個(gè)三期臨床，雖然放棄了二期臨床的10、20毫克的高劑量而使用2.5、5毫克的低劑量，但這幾個(gè)短期三期臨床比較一致地發(fā)生1-2%的RPOA。今天這個(gè)試驗(yàn)觀測(cè)時(shí)間更長(zhǎng)，顯然RPOA發(fā)生率也隨之顯著增加。

從這幾個(gè)方面看NGF都是一個(gè)理想的靶點(diǎn)。局部注射NGF在人體產(chǎn)生局部痛感、系統(tǒng)注射則產(chǎn)生全身痛感，罕見人體基因變異表明阻斷NGF或其受體TRKA可以終止疼痛信號(hào)。NGF在成熟個(gè)體表達(dá)非常有限，只有個(gè)別類型細(xì)胞表達(dá)這個(gè)蛋白、對(duì)安全止痛也有利。NGF（神經(jīng)生長(zhǎng)因子）在發(fā)育過(guò)程中對(duì)神經(jīng)元發(fā)育有重要作用，但在成熟人體中的功能相對(duì)模糊。很多炎癥相關(guān)疾病中NGF水平上升，機(jī)理也不是很清楚。NGF的主要受體是TRKA和p75NTK，其中P75NTK與很多神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合，功能繁雜。所以阻斷NGF確實(shí)也存在很多不確定性。后來(lái)有證據(jù)顯示NGF和骨骼代謝有關(guān)，阻斷NGF可能干擾骨重建，但這已經(jīng)是馬后炮。

NGF這10年的大起大落折射新機(jī)理止痛藥開發(fā)的挑戰(zhàn)性，多年來(lái)止痛藥是成功率最低的新藥領(lǐng)域之一。另一個(gè)有人體基因?qū)W強(qiáng)力支持的靶點(diǎn)、Nav1.7離子通道阻斷劑也經(jīng)歷了類似心路，多家企業(yè)放棄了這類項(xiàng)目。Trevena的阿片受體mu亞型偏愛性配體oliceridine也以失敗收?qǐng)觥Ｖ雇床槐瓤拱瑢?duì)安全性要求很高。雖然NGF療效很早就確立、但安全窗口直到今天這個(gè)試驗(yàn)才算露出真面目，前幾個(gè)三期1-2%的RPOA很多人認(rèn)為還是可以忍受的。因?yàn)榘踩韵拗扑允褂脛┝勘粩D壓、導(dǎo)致療效看起來(lái)很平庸，但當(dāng)年高劑量tanezumab的療效可是帥翻了天的。與10年前相比現(xiàn)在市場(chǎng)更需要非阿片類止痛藥，遺憾的是現(xiàn)在剩下的希望之星已經(jīng)很有限。制藥業(yè)需要重整旗鼓應(yīng)對(duì)這個(gè)挑戰(zhàn)。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問(wèn)《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★