P38抑制劑進(jìn)入罕見(jiàn)病

2019年4月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司支點(diǎn)醫(yī)藥（Fulcrum）宣布獲得葛蘭素P38抑制劑losmapimod的全球開(kāi)發(fā)權(quán)，該產(chǎn)品部分權(quán)益以支點(diǎn)股票形式支付給葛蘭素、葛蘭素還將獲得一定里程金和銷售提成。支點(diǎn)將用這個(gè)產(chǎn)品治療一種叫做面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）的罕見(jiàn)肌肉疾病。因?yàn)閘osmapimod已經(jīng)做過(guò)大型三期臨床所以安全性已經(jīng)有足夠數(shù)據(jù)，支點(diǎn)將直接開(kāi)始FSHD的二期臨床。支點(diǎn)還將獲得葛蘭素庫(kù)存的losmapimod原料和制劑。

【藥源解析】：FSHD是第三大肌肉疾病，全球每2萬(wàn)人有一例這個(gè)疾病。FSHD是少見(jiàn)的所謂垃圾DNA變異引起的疾病。染色體的亞端粒體有一段叫做D4Z4的重復(fù)DNA序列可能部分缺失，如果缺失發(fā)生在D4Z4遠(yuǎn)端變異的染色體則會(huì)引起FSHD。原因是這雙重變化令染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化、導(dǎo)致一個(gè)叫做DUX4的基因表達(dá)失控，這個(gè)基因表達(dá)一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。不少激酶與DUX表達(dá)有關(guān)，p38是其中一個(gè)。支點(diǎn)發(fā)現(xiàn)多種已知p38抑制劑抑制DUX4的表達(dá)，所以希望losmapimod能夠通過(guò)抑制DUX4緩解甚至逆轉(zhuǎn)FSHD。

Losmapimod是選擇性p38alpha和beta亞型抑制劑，據(jù)報(bào)道在一個(gè)較小激酶組（100多個(gè)）至少顯示100倍的選擇性。Losmapimod已經(jīng)做過(guò)20幾個(gè)臨床試驗(yàn)、包括幾個(gè)二期和一個(gè)叫做LATITUDE-TIMI60的急性冠脈綜合癥大型三期臨床，總的來(lái)說(shuō)耐受性不錯(cuò)、也沒(méi)有p38抑制劑常見(jiàn)的肝毒性。但LATITUDE-TIMI60的失敗這個(gè)產(chǎn)品信譽(yù)掃地，2015年該試驗(yàn)第一階段的3503患者使用Losmapimod反而心血管風(fēng)險(xiǎn)上升，這個(gè)探索性療效部分失敗令原計(jì)劃招募22000人的第二、三階段試驗(yàn)失去根據(jù)。Losmapimod也進(jìn)行過(guò)COPD等其它炎癥相關(guān)臨床試驗(yàn)，但均未能顯示足夠療效。

P38因?yàn)閷?duì)很多細(xì)胞因子如TNF、IL1、IL6表達(dá)相關(guān)曾經(jīng)是制藥界最熱門的激酶靶點(diǎn)之一、主要作為抗炎藥物，p38抑制劑確實(shí)在模型系統(tǒng)降低這些細(xì)胞因子表達(dá)。遺憾的是雖然TNF、IL1、IL6抗體都有藥物上市，但p38抑制劑到目前為止尚未上市藥物。TNF抗體是最大一類自身免疫藥物，IL6抗體則是控制CAR-T療法細(xì)胞因子風(fēng)暴的功臣。諾華的IL-1 beta抗體canakinumab 不僅上市用于罕見(jiàn)關(guān)節(jié)炎，甚至顯示了心血管疾病預(yù)防療效，在一個(gè)叫做CANTOS的三期臨床降低心梗、中風(fēng)、心臟病死亡率。這說(shuō)明通過(guò)抑制p38通路抗炎預(yù)防心血管疾病這個(gè)策略原則上是正確的，但p38本身未必是合適的節(jié)點(diǎn)。

根據(jù)這些教訓(xùn)即使Losmapimod確實(shí)降低DUX4的表達(dá)但能否有足夠療效也存在疑問(wèn)。FSHD是個(gè)肌肉疾病，Losmapimod在肌肉組織的分布和清除動(dòng)力學(xué)對(duì)安全窗口會(huì)有直接影響、因?yàn)閜38是個(gè)廣泛表達(dá)的蛋白。Losmapimod如果成功競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的進(jìn)入可能會(huì)比較迅速，因?yàn)閹?kù)存了幾公斤p38抑制劑的不止葛蘭素一家。當(dāng)然還是希望p38抑制劑能驀然回首找到燈火闌珊處的FSHD、不僅減輕這些患者的病痛，也不枉當(dāng)年制藥界對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的一片深情。

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