多肽-藥物偶聯(lián)物抗癌，自行車(chē)上市

2019年4月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

imagesZJ9M4BS9 【新聞事件】：今天英國(guó)生物技術(shù)公司Bicycle Therapeutics宣布將在美國(guó)IPO（BCYC），目標(biāo)募資8250萬(wàn)美元。BCYC是一家以多肽為技術(shù)平臺(tái)的公司，利用雙環(huán)控制多肽構(gòu)象、以增加選擇性和穩(wěn)定性。BCYC成立于2009年，其核心資產(chǎn)是一個(gè)所謂的Bicycle Toxin Conjugate （BTC）藥物BT1718。BT1718是一個(gè)12肽-DM1偶聯(lián)物，現(xiàn)在在包括TNBC、NSCLC等實(shí)體瘤的一期臨床開(kāi)發(fā)中。BCYC另有免疫療法多肽藥物在臨床前研究階段，但這次募資將主要用在BT1718的開(kāi)發(fā)。

【藥源解析】：小分子和抗體是兩大類(lèi)常見(jiàn)藥物，但各有千秋、也各有短板。小分子可以進(jìn)入細(xì)胞但活性、選擇性相對(duì)較弱；抗體選擇性、活性更好但無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞。這兩個(gè)技術(shù)的空白造就了一些所謂非成藥靶點(diǎn)。介于兩者之間的多肽似乎是個(gè)理想的折衷，但是多肽的穩(wěn)定性通常不好、半衰期短。通過(guò)成環(huán)降低分子柔韌性可以顯著增加代謝穩(wěn)定性，這正是BCYC的核心技術(shù)。多肽的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是可以和抗體一樣利用噬菌體展示技術(shù)大量合成和篩選，BCYC號(hào)稱(chēng)他們的多肽庫(kù)可達(dá)千兆（10的15次方）多肽。雖然短肽有一定幾率可以進(jìn)入細(xì)胞，但因?yàn)檫@個(gè)技術(shù)僅限于天然氨基酸、而且要通過(guò)二硫鍵成環(huán)所以短肽的數(shù)量是有限的。10肽以上的多肽無(wú)論成幾個(gè)環(huán)進(jìn)入細(xì)胞都難度很大。

我記得BCYC早期主要是尋找細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)機(jī)會(huì)，但最近ADC和IO的興起為這個(gè)技術(shù)提供了新的用武之地、因?yàn)锳DC、IO的細(xì)胞表面靶點(diǎn)也有不少適合多肽。這個(gè)BTC技術(shù)類(lèi)似ADC、ARC、免疫毒素等靶向遞送技術(shù)，只是BT1718的配體部分是個(gè)靶向一個(gè)叫做MT1-MMP（也叫MMP14）腫瘤特異蛋白的多肽、細(xì)胞毒則是羅氏ADC藥物Kadcyla使用的美登素衍生物DM1。MT1-MMP在很多實(shí)體瘤細(xì)胞表面表達(dá)，可以直接或間接（通過(guò)激活其它MMP）降解組織間膠原蛋白，這可能是腫瘤增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要一步。BT1718經(jīng)過(guò)類(lèi)似抗體藥物的篩選和優(yōu)化，MT1-MMP結(jié)合常數(shù)從HTS的500 nM增加至0.3 nM。臨床前動(dòng)物模型療效很好，而且沒(méi)有Kadcyla的肝、腎、GI毒性。

MMP是個(gè)重要的蛋白家族，也是制藥界努力多年的領(lǐng)域、但一直是個(gè)與磷酸酶同樣臭名昭著的不成藥靶點(diǎn)。早期的配體都需要一個(gè)羥基酰胺與活性腔的鋅離子結(jié)合，選擇性和PK都不好（但是HDAC抑制劑Zolinza分子中有一個(gè)羥基酰胺）。后來(lái)雖然找到一些性質(zhì)更好的生物電子等排體，但目前尚無(wú)上市藥物。因?yàn)樾》肿优潴w通常活性和選擇性都不夠高，所以MT1-MMP是個(gè)理想多肽靶點(diǎn)。另一個(gè)很依賴(lài)肽鍵生成的超高通量篩選技術(shù)DEL也能提供新型MMP抑制劑。這個(gè)技術(shù)不僅可以使用非天然氨基酸、還可以與不少其它化學(xué)反應(yīng)聯(lián)用，所以多樣性更好。化合物數(shù)量雖然達(dá)不到千兆，但百億是可以比較容易做到的。

BTC當(dāng)然與Endocyte的葉酸-藥物偶聯(lián)技術(shù)也很類(lèi)似，不過(guò)優(yōu)勢(shì)是配體選擇范圍更大。理論上很多膜受體都可能使用BTC技術(shù)，但可利用的荷爾蒙卻很有限。Endocyte開(kāi)發(fā)葉酸平臺(tái)多年未果，但去年時(shí)來(lái)運(yùn)轉(zhuǎn)。花1200萬(wàn)買(mǎi)到一個(gè)靶向PSMA的小分子靶向放療藥物L(fēng)u-PSMA-617，一年后被急于在靶向放療領(lǐng)域擴(kuò)展的諾華以21億美元收購(gòu)。BCYC可能也會(huì)經(jīng)歷一個(gè)類(lèi)似過(guò)程，第一個(gè)進(jìn)入臨床的BT1718就所向披靡的幾率并不大。但這個(gè)技術(shù)平臺(tái)很可能會(huì)產(chǎn)生一、二個(gè)重要產(chǎn)品，只是需要一定的篩選過(guò)程和運(yùn)氣。

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