外泌體遞送技術(shù)登陸納斯達克

2019年5月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天以外泌體遞送為技術(shù)平臺的Codiak Biosciences宣布將在美國納斯達克上市（CDAK），計劃募資8600萬美元。CDAK 成立于2015年，目前已獲得包括Flagship、Arch、Fidelity等著名風投的1.68億美元支持，并于今年初與Jazz達成五個外泌體項目的合作協(xié)議、獲得5600萬美元首付。CDAK 目前最領(lǐng)先的產(chǎn)品是針對STING的exoSTING 和針對IL-12受體的exoIL-12，這兩個免疫療法將在明年進入臨床。

【藥源解析】：細胞外脂質(zhì)體很早就知道，但外泌體是30年前發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。細胞膜可以包裝細胞內(nèi)的蛋白然后扔出細胞，當時以為這只是一個細胞丟棄廢棄蛋白的機理。后來發(fā)現(xiàn)這里面的玄機遠不止垃圾處理，外泌體可以包裝特定功能性蛋白、RNA、DNA、脂類等生物大分子，然后運輸、進入到其它細胞并影響這些細胞功能。現(xiàn)在研究比較多的主要是免疫系統(tǒng)細胞通訊中的外泌體，如前幾周報道的腫瘤細胞分泌的PD-L1可以通過外泌體到淋巴結(jié)抑制免疫應答。但很多其它細胞也可以分泌、接收外泌體，只是現(xiàn)在這個領(lǐng)域還在早期，哪些生物大分子在誰的命令下包裝什么物質(zhì)、運輸?shù)侥念惣毎⑼瓿墒裁慈蝿斩歼€在探索階段。甚至外泌體和其它細胞外脂質(zhì)體有何區(qū)別也沒有準確定義，雖然有一些公認的表面標記。

但是外泌體有一些性質(zhì)是已知的。外泌體的大小在30-200納米之間，與人工合成的納米制劑尺寸相當。因為外泌體是內(nèi)源性物質(zhì)、并經(jīng)過演化優(yōu)選所以沒有免疫原性，這與人工合成納米材料相比是個很大優(yōu)勢。CDAK稱他們的免疫療法在臨床前模型沒有看到其它遞送系統(tǒng)的免疫毒性。當然這些外泌體幾乎可以肯定還有更加精密的表面標記和內(nèi)部結(jié)構(gòu)，遞送精準性和包裝效率可能遠優(yōu)于合成材料，但是搞清楚這些結(jié)構(gòu)和表面標記并非易事。CDAK號稱可以設(shè)計改造天然外泌體，但是目前的知識十分有限，要分清楚哪些是送外賣的電動車、哪些是送機密文件的警車還需要更多研究。

去年Stott曾發(fā)文認為增加大分子藥物過膜性是最可能產(chǎn)生顛覆性進展、改變制藥業(yè)正在走向滅亡不歸路的諾亞方舟式技術(shù)突破。雖然脂質(zhì)體、GalNac在RNA藥物遞送、AAV在DNA藥物遞送等技術(shù)在某些特定疾病都顯示足夠效率和治療窗口，但廣泛適用的大分子藥物過膜技術(shù)尚不存在。人工納米制劑雖然投入巨大但30年來對大分子藥物遞送貢獻并不突出。外泌體技術(shù)當然可能也會需要多年優(yōu)化，但現(xiàn)在已有一些概念驗證，如有人報道紫杉醇外泌體制劑的活性劑量比普通劑型低50倍、顯示靶向遞送潛力。除了CDAK其它一些生物技術(shù)公司也開始到這個領(lǐng)域探索，如英國的Evox和葡萄牙的Exogenus。

以前憑借臨床前資產(chǎn)IPO很少見，雖然近年來這種IPO有所增加但也顯示投資者對這個技術(shù)的期待。昨天提到的多肽技術(shù)雖然對很多非成藥靶點的活性、選擇性、穩(wěn)定性都沒有問題，但過膜性仍然是瓶頸。RNA藥物、基因療法雖然近年來突飛猛進但現(xiàn)有遞送技術(shù)的安全性和適用范圍還有待提高。如果外泌體能向目標細胞內(nèi)遞送不同類型大分子藥物，那么可成藥空間會有顯著擴增、Stott預測的制藥世界末日或許可能會因此延遲。

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