高難修正，天然產(chǎn)物的改造

2019年5月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：最近J. Med. Chem. 發(fā)表一篇范德堡大學(xué)科學(xué)家的綜述文章，介紹當(dāng)前天然產(chǎn)物改造的技術(shù)進(jìn)展。這篇題為“Fixing the Unfixable: The Art of Optimizing Natural Products for Human Medicine”以pactamycin、多烯大環(huán)內(nèi)酯、四環(huán)素等活性天然產(chǎn)物為例綜述了現(xiàn)在高度復(fù)雜天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造中的生物合成和化學(xué)合成技術(shù)。這些新技術(shù)降低了復(fù)雜天然產(chǎn)物改造的門檻，可以修正天然產(chǎn)物的某些缺陷，增加活性、選擇性，降低毒性，改善水溶性、代謝穩(wěn)定性等。這些新技術(shù)不僅可能顯著擴(kuò)展已有分子骨架，而且可能令以前因過度復(fù)雜而放棄的分子骨架重返江湖。除了傳統(tǒng)的抗生素領(lǐng)域，天然產(chǎn)物的構(gòu)象精準(zhǔn)性在開發(fā)非成藥靶點(diǎn)如蛋白相互作用藥物也可能有一定優(yōu)勢(shì)。

【藥源解析】：天然產(chǎn)物以結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜聞名。一是化學(xué)家對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜化合物有獨(dú)特癖好，所以很多沒什么功能的天然產(chǎn)物也引起化學(xué)家的關(guān)注。如銀杏內(nèi)酯雖然名氣不小但發(fā)現(xiàn)時(shí)除了結(jié)晶很漂亮外沒有什么生物功能，Nakanishi調(diào)侃說這東西除了做首飾外估計(jì)沒什么用途。當(dāng)然更重要的原因是有些復(fù)雜天然產(chǎn)物確實(shí)有非常獨(dú)特的功能，如多數(shù)抗生素、支柱化療藥物紫杉醇、止痛藥嗎啡等都是自然界設(shè)計(jì)的。我們以前討論過天然產(chǎn)物是低等生物抵御外敵的主要機(jī)制，它們的誕生是為了與生物大分子結(jié)合并改變其功能。所以天然產(chǎn)物不僅結(jié)構(gòu)復(fù)雜、而且這個(gè)復(fù)雜性是有明確目的的，并非宿主閑極無聊用來打發(fā)時(shí)間的。這些化合物不僅化學(xué)合成非常困難，生物合成也需要大量酶的參與，對(duì)生物體來說也是巨大的投資。

天然產(chǎn)物如同結(jié)構(gòu)復(fù)雜、精準(zhǔn)的高檔手表，你要替換其中某個(gè)部件并改進(jìn)功能是個(gè)非常困難的工作，更可能的結(jié)局是你連原來的零件都裝不回去。但是現(xiàn)在的生物技術(shù)如基因編輯、敲除技術(shù)可以系統(tǒng)改變生物合成需要的各種酶，基因測(cè)序技術(shù)也令基因族分析簡(jiǎn)單易行。化學(xué)合成技術(shù)也到了幾乎不存在無法人工合成化合物的水平，但是通量還是個(gè)限制因素。當(dāng)然這是指分子骨架水平的改造，從天然中間體開始的半合成（如多西他賽）、和天然產(chǎn)物本身的簡(jiǎn)單衍生物合成是相對(duì)容易的。天然產(chǎn)物在某些新藥發(fā)現(xiàn)中有不可代替的作用，如為解決萬古霉素耐藥問題Boger對(duì)萬古霉素結(jié)構(gòu)進(jìn)行了艱難的化學(xué)改造。這個(gè)工作雖然非常困難但除了這個(gè)“笨辦法”其它技術(shù)如HTS、FBDD、CADD還真就不管用。

也是因?yàn)樘烊划a(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造非常費(fèi)時(shí)費(fèi)力現(xiàn)在的藥物化學(xué)逐漸開始遠(yuǎn)離這類骨架，事實(shí)上現(xiàn)在藥物化學(xué)使用最多都是一些形成簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的化學(xué)反應(yīng)如Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。這一方面是因?yàn)樾滤幇l(fā)現(xiàn)被分割成不同層次的簡(jiǎn)單模型系統(tǒng)，這些簡(jiǎn)單化合物至少在早期可以有與復(fù)雜天然產(chǎn)物類似的表現(xiàn)。如微管蛋白與紫杉醇結(jié)合也與很多簡(jiǎn)單的化合物結(jié)合，細(xì)菌蛋白被抗生素抑制也被簡(jiǎn)單合成化合物抑制，所以至少早期看不需要求助復(fù)雜化合物。但很多時(shí)候區(qū)分在后端，簡(jiǎn)單微管蛋白配體盡管活性不錯(cuò)但選擇性可能不足。合成化合物雖然也體外活性很高、但難以進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部，而抗生素是經(jīng)演化層層篩選可以從頭到尾完成殺菌任務(wù)的。

小分子優(yōu)化體系中這些劣幣驅(qū)逐良幣機(jī)制是這個(gè)領(lǐng)域研究不活躍的一個(gè)主要原因，這令天然產(chǎn)物改造表面上看缺少足夠社會(huì)效益。也有很多人認(rèn)為天然產(chǎn)物合成只是個(gè)體力活、對(duì)探索未知作用有限，這也影響了這個(gè)領(lǐng)域的吸引力。當(dāng)然有些天然產(chǎn)物項(xiàng)目雖然歷盡千辛萬苦但也難逃失敗命運(yùn)。這篇文章把默沙東的Zontivity作為一個(gè)成功案例，但這個(gè)產(chǎn)品商業(yè)上并不成功，燒了20幾億后以2500萬低價(jià)變賣。但是天然產(chǎn)物中包含了生物界博弈數(shù)十億年累積的智慧，是小分子新藥發(fā)現(xiàn)的寶貴來源，復(fù)雜天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造的新技術(shù)對(duì)制藥業(yè)的長(zhǎng)期發(fā)展是至關(guān)重要的。

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