小分子繼續(xù)挑戰(zhàn)核酸藥物，基因編輯進(jìn)入復(fù)雜疾病

2019年5月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天由心臟病大牛Sekar Kathiresan牽頭的Verve Therapeutics在GV、ARCH等著名風(fēng)投的5850萬美元支持下掛牌成立。Verve的目標(biāo)是利用CRISPR基因編輯技術(shù)人工制造具有心臟保護(hù)的罕見天然突變，利用這一高度專一技術(shù)治療復(fù)雜多基因疾病。Verve與基因編輯公司Edias、Beam和谷歌支持的另一個高科技企業(yè)Verily將有緊密合作。今天單基因疾病SMA（脊髓性肌肉萎縮癥）治療有了新進(jìn)展。羅氏的小分子藥物risdiplam在一個叫做FIREFISH的二/三期臨床中顯示積極療效，59%的一型SMA患者使用14.8個月該藥物后評價運(yùn)動機(jī)能的CHOP-INTEND分值改善17點(diǎn)、達(dá)到至少40。在另一個叫做SUNFISH的二/三期臨床中，71%的二型、42%的三型SMA 患者改善至少3點(diǎn)一個叫做MFM32的運(yùn)動技能評分指標(biāo)。

【藥源解析】：心臟病通常認(rèn)為是個復(fù)雜多基因疾病，但是確實(shí)有個別基因變異具有很強(qiáng)的保護(hù)作用，包括PCSK9失活變異。但據(jù)Verve說APOC3和ANGPTL3變異保護(hù)性更強(qiáng)，這兩種變異都增加運(yùn)載甘油三脂脂蛋白的清除。他們的目標(biāo)是利用基因編輯技術(shù)讓先天沒有這些變異的高危患者獲得后天人工變異，據(jù)說已經(jīng)找到7個可以用CRISPR編輯的基因。當(dāng)然基因編輯還處在技術(shù)爬坡期，最早進(jìn)入臨床的Hunter氏癥ZFN基因編輯療法SB-913效果不佳。CRISPR雖然比ZFN簡單但選擇性卻不一定有優(yōu)勢，去年幾個研究顯示這個技術(shù)的脫靶活性和選擇致癌克隆等嚴(yán)重問題。

基因編輯并不是唯一能靶向這些蛋白的技術(shù)。PCSK9已有兩個抗體上市，再生元的 ANGPTL3抗體evinacumab也已經(jīng)顯示早期臨床療效。Ionis的APOC3反譯核酸藥物Volanesorsen今天被歐盟批準(zhǔn)，雖然去年被FDA拒絕。這些相對成熟的技術(shù)可控性更好、療效副作用也理解更徹底。基因編輯雖然前景很好、和基因療法類似可能一針永久性解決問題，但這個技術(shù)仍有不少障礙。脫靶活性是個重要擔(dān)心，一旦錯誤基因被修改想再改回來就難了。體內(nèi)基因編輯遞送也是技術(shù)障礙，與之相關(guān)的是如果一針不能徹底治愈疾病，第二針時患者可能已經(jīng)對基因載體產(chǎn)生免疫記憶無法繼續(xù)治療。早期基因療法的持久性并沒有預(yù)期的好。雖然患者可能再使用其它療法，但半途而廢基因療法的高藥價卻難以被支付部門認(rèn)同。

SMA（脊髓性肌肉萎縮癥）是一種致死率極高的罕見遺傳病，是嬰兒頭號殺手。SMA由于SMN1失活變異造成，但人體還有一個序列極其相近的SMN2基因。率先上市的ASO藥物Spinraza就是SMN2的反譯核酸，促進(jìn)7號外顯子編入mRNA中，產(chǎn)生功能類似SMN1的蛋白。諾華從Avexis收購的SMN基因療法Zolgensma則是引入正常的SMN1基因，這個產(chǎn)品也有今年上市。Risdiplam是通過表型篩選得到的藥物，現(xiàn)在公開的機(jī)理是調(diào)節(jié)SMN基因剪接。Spinraza是第一個重磅ASO藥物、也是第一個SMA藥物，但上市三年即將面臨滅頂之災(zāi)。Zolgensma和Risdiplam目前看都療效優(yōu)于Spinraza，患者使用三個產(chǎn)品12個月獨(dú)立坐立的比例分別為50%、41%、和8%。但Zolgensma理論上可以一針永逸、Risdiplam則是口服藥物，而Spinraza需要脊髓注射。

基因編輯這樣高度專一技術(shù)開始進(jìn)入復(fù)雜常見大眾疾病治療，而小分子藥物在罕見病領(lǐng)域也不斷挑戰(zhàn)RNA、基因療法，昨天輝瑞小分子ATTR藥物tafamidis剛剛被FDA批準(zhǔn)上市。這些事件折射現(xiàn)在新藥創(chuàng)新步伐在加快、各個板塊相互滲透，令競爭更加殘酷。PSCK9抗體因患者眾多已經(jīng)遭遇支付部門的強(qiáng)力抵制，Volanesorsen的上市更是滿紙辛酸淚，現(xiàn)在它們又要面臨基因編輯技術(shù)的擠壓。三年之內(nèi)SMA這個兒童第一殺手遭到三個不同技術(shù)圍攻，這對患者無疑是個好事、但競爭廠家卻難免有死傷。

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