癌以食為天，氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)參與腫瘤耐藥

2019年5月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天的《自然》雜志發(fā)表一項(xiàng)哈佛等幾所著名研究機(jī)構(gòu)科學(xué)家合作研究的工作。作者發(fā)現(xiàn)一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞極性的骨架蛋白LLGL2居然幫助ER+/PR+乳腺癌耐藥，ER+/PR+乳腺癌對氨基酸匱乏敏感、特別是賴氨酸如果供給不足無法增長。LLGL2與一個(gè)叫做SLC75A5（蛋白名字叫LAT-1）氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和另一個(gè)叫做YKT6的蛋白形成三聚體，可以在LAT-1表達(dá)總量不增加的情況增加LAT-1在細(xì)胞膜的融合、從而應(yīng)對腫瘤微環(huán)境的營養(yǎng)饑荒。LAT-1是運(yùn)轉(zhuǎn)必須氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，特別是賴氨酸（L）/谷氨酰胺（Q）的。LAT-1是ER+/PR+乳腺癌對他莫西芬耐藥的充分必要條件，三陰性乳腺癌細(xì)胞對賴氨酸缺乏不敏感、另有耐藥途徑。

【藥源解析】：LLGL2在果蠅的對應(yīng)基因Lgl是個(gè)抑癌基因，所以LLGL2幫助ER+/PR+耐藥是個(gè)意外發(fā)現(xiàn)。LLGL2在ER+/PR+乳腺癌高表達(dá)（3-5倍），并與患者生存負(fù)相關(guān)。過度表達(dá)LLGL2的乳腺癌細(xì)胞在正常營養(yǎng)情況下并無增長優(yōu)勢，但在營養(yǎng)不足的培養(yǎng)液中有增生優(yōu)勢。RNA敲低LLGL2降低ER+腫瘤細(xì)胞體內(nèi)、體外增長能力，重新表達(dá)對RNA耐受的LLGL2則恢復(fù)增長。LLGL2只幫助增長，對生存無影響。同樣LAT-1在ER+/PR+乳腺癌高表達(dá)也與患者生存負(fù)相關(guān)，也在多種腫瘤過度表達(dá)、包括乳腺癌。敲低LAT-1也降低ER+腫瘤細(xì)胞體內(nèi)、體外增長能力，重新表達(dá)對RNA耐受的LAT-1則恢復(fù)增長。LAT-1已有兩個(gè)已知抑制劑，JPH203抑制MCF-7模型的體內(nèi)增長、另一個(gè)LAT-1抑制劑BCH抑制ER+乳腺癌細(xì)胞的體外增生。

作者發(fā)現(xiàn)敲低LLGL2令ER+乳腺癌細(xì)胞對小分子營養(yǎng)物更依賴，并用一個(gè)質(zhì)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)LLGL2敲低細(xì)胞中必須氨基酸如賴氨酸水平無論體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中都明顯低于對照。增加賴氨酸供給則恢復(fù)LLGL2敲低細(xì)胞增長能力，過度表達(dá)LLGL2也恢復(fù)細(xì)胞在缺乏賴氨酸培養(yǎng)基中的增長。作者用一個(gè)叫做BioID的技術(shù)尋找哪些蛋白與LLGL2形成復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)SLC家族蛋白是合作伙伴之一、最后找到最大客戶SLC75A5（LAT-1）。對臨床樣品分析顯示對他莫西芬耐藥患者的LAT-1總量和細(xì)胞表面水平都顯著增高，敲低LLGL2或LAT-1是恢復(fù)他莫西芬敏感的充分條件，而MCF-7親代細(xì)胞過度表達(dá)LAT-1則足以誘導(dǎo)他莫西芬耐藥。

耐藥是抗腫瘤藥物必須面對的問題，幾乎所有腫瘤藥物都有耐藥問題。耐藥機(jī)理因藥而異，多數(shù)情況是機(jī)理復(fù)雜、我們理解有限。另一類主要乳腺癌亞型HER2陽性的耐藥研究比較充分，最近有幾個(gè)主要進(jìn)展。除了羅氏自己的ADC藥物Kadcyla和HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta，MacroGenics的改良HER2抗體margetuximab也在末線顯示積極療效、成為今年ASCO最受關(guān)注的產(chǎn)品之一。阿斯列康69億美元從第一三共買的HER2 ADC藥物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）今天在一個(gè)關(guān)鍵二期臨床達(dá)到終點(diǎn)，也有望近期上市。至于PD-1耐藥更是現(xiàn)在制藥業(yè)投入最大的領(lǐng)域，進(jìn)入臨床的組合療法數(shù)以千計(jì)、每隔幾周就有一個(gè)新靶點(diǎn)發(fā)表。腫瘤雖然狡猾，但是總有露出馬腳的地方，在最新生物技術(shù)的圍攻下部分晚期腫瘤也開始步法混亂。畢竟腫瘤不是石頭、而是一個(gè)高度有序的生命體，耐壓能力也是有限的。

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