O藥GBM三期臨床失敗

2019年5月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天施貴寶宣布其PD-1藥物Opdivo在一種叫做MGMT-非甲基化的GBM亞型的一個(gè)三期臨床失敗。這個(gè)叫做Checkmate-498的試驗(yàn)比較O藥+放療與化療藥物temozolomide+放療在GBM作為一線療法對(duì)OS的影響，結(jié)果O藥組合未能比化療組合延長(zhǎng)OS。此前O藥與Yervoy組合已經(jīng)在GBM二線的CM143三期臨床失敗，施貴寶還有一個(gè)O藥/化療/放療組合在MGMT-甲基化GBM亞型的三期臨床CM548在進(jìn)行中，結(jié)果將在2022年公開(kāi)。

【藥源解析】：GBM是最常見(jiàn)的腦瘤，也是致死性很高的惡性腫瘤。隨著白血病的大規(guī)模治愈，GBM已經(jīng)成為兒童腫瘤第一殺手。也有很多名人死于這個(gè)疾病，如前副總統(tǒng)拜登的兒子死于這個(gè)疾病、促生了當(dāng)年奧巴馬的腫瘤登月計(jì)劃。GBM的一線療法是手術(shù)加化療、放療，但幾乎所有患者都會(huì)復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)后治療難度很大。不僅檢查點(diǎn)抑制劑、其它IO療法也最近在GBM失敗不少，包括第一個(gè)進(jìn)入三期的抗TGFbeta藥物trabedersen（一個(gè)反譯核酸藥物）和幾個(gè)腫瘤疫苗如Celldex的Rintega和Agenus的Prophage G-200，但一個(gè)IL13R的CAR-T三年前在一例GBM患者產(chǎn)生較好應(yīng)答。現(xiàn)在除了CM548沒(méi)有其它PD-1藥物在GBM三期，默沙東的Y藥有幾個(gè)合作者牽頭的二期臨床。

PD-1藥物標(biāo)簽上雖然獲得了很多適應(yīng)癥，但在三期臨床擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法并不容易、在GBM這樣高難腫瘤就更難。PD-1藥物的多數(shù)適應(yīng)癥是通過(guò)加速審批通道根據(jù)非對(duì)照試驗(yàn)的應(yīng)答率上市的，已有幾例上市后的三期驗(yàn)證試驗(yàn)未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法。GBM這樣沒(méi)有通過(guò)AA先上市的適應(yīng)癥一般根據(jù)一、二期臨床與歷史數(shù)據(jù)的比較開(kāi)始三期，但現(xiàn)在診斷、治療都比以前有很大區(qū)別。所以與歷史數(shù)據(jù)比較非常不可靠，這增加了三期臨床的失敗率。GBM患者雖然說(shuō)血腦屏障受損抗體可能進(jìn)入中樞，但BBB是否徹底失效、個(gè)體差異是否會(huì)干擾本來(lái)就不是很明顯的療效信號(hào)也不好說(shuō)，這也增加了三期臨床變數(shù)。PD-1藥物最早以為只會(huì)在惡黑這樣免疫原性高的腫瘤有效，肺癌的成功令大家的期望值大增，但GBM這樣免疫原性不高、TME抑制嚴(yán)重的腫瘤對(duì)PD-1藥物本來(lái)就是個(gè)高難度挑戰(zhàn)。

盡管有諸多困難，但是施貴寶頻繁判斷失誤還是令不少人質(zhì)疑他們?cè)谄D苦比賽中的執(zhí)行力，在適應(yīng)癥優(yōu)先度的確定和組合療法的選擇上施貴寶比主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手默沙東要略遜一籌。默沙東顯然也在摸著石頭過(guò)河，最近統(tǒng)計(jì)K藥的注冊(cè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)超過(guò)1000個(gè)。但摸石頭的水平也有高低，甚至可能比路徑清晰的項(xiàng)目更考驗(yàn)決策者的經(jīng)驗(yàn)和功力。O藥本來(lái)有1年左右的領(lǐng)先，但后來(lái)幾個(gè)關(guān)鍵試驗(yàn)出錯(cuò)、現(xiàn)在已被K藥反超。今年第一季K藥比去年同期增長(zhǎng)55%、達(dá)到23億美元，而O藥只增長(zhǎng)19%、銷(xiāo)售18億。顯然與K藥相比O藥增長(zhǎng)勢(shì)頭也處在下風(fēng)，有專家甚至預(yù)計(jì)O藥已經(jīng)接近峰值銷(xiāo)售、迫使施貴寶740億收購(gòu)新基。當(dāng)然一個(gè)季度銷(xiāo)售18億已經(jīng)是史上少見(jiàn)的成功藥物，增長(zhǎng)20%還令人失望反映大家對(duì)這個(gè)藥物的極高期望值。

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