空中樓閣工地為啥也熱火朝天？

2019年5月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

header-img-blog-10-23-17

【新聞事件】：最近科羅拉多大學(xué)科學(xué)家發(fā)表一篇文章檢驗(yàn)18個(gè)主要致病基因與重癥抑郁的相關(guān)性。作者用大樣本（62,138 到443,264 ）分析這18個(gè)基因多態(tài)性及與環(huán)境因素（如性侵、經(jīng)濟(jì)困難）組合與不同抑郁表型（如終生診斷與否、嚴(yán)重程度、發(fā)病頻率）的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這18個(gè)基因的任何一種多態(tài)形式都與抑郁沒有顯著關(guān)聯(lián)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)本身可能不算太大意外因?yàn)樽钚碌拇笮虶WAS研究顯示對抑郁影響最大的基因也需要3萬多人樣本才能可靠找到，但找到這些所謂致病基因的平均樣本只有345人、根本不可能發(fā)現(xiàn)真正信號。令有些業(yè)界人士真正驚訝的是這些噪音產(chǎn)生的假說居然吸引了很多科學(xué)家從不同方面做出很多原創(chuàng)研究。在1991-2016年間這18個(gè)基因共有至少1200篇文章發(fā)表、其中最有名的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC6A4有455篇文章發(fā)表。

【藥源解析】：上周我們剛剛討論一篇有關(guān)復(fù)雜疾病遺傳的文章，多數(shù)復(fù)雜疾病雖然可以遺傳（抑郁處于輕度遺傳疾病）、但并非單基因遺傳，而是幾乎整個(gè)基因組（omnigenic）參與了表型的遺傳。這個(gè)分析反映了復(fù)雜學(xué)科研究一個(gè)令人不安的現(xiàn)實(shí)，即雖然錯(cuò)誤但有一定吸引力的假說可能啟動一個(gè)龐大的研究機(jī)器，不同分支從不同方向證明這個(gè)假說的正確性或擴(kuò)大這個(gè)假說的適用范圍。如同建造一個(gè)沒有地基的高樓，雖然最終會倒塌，但從設(shè)計(jì)、裝潢、到最初幾層的建造仍然可以吸引不同水平的各領(lǐng)域從業(yè)者認(rèn)真工作很多年，并產(chǎn)生真正的研究結(jié)果。皇帝的新項(xiàng)目通常到三期臨床才會遇到那個(gè)說真話的小孩，如果那個(gè)小孩碰巧那天上學(xué)沒來還會令其它皇帝效仿開始me-too或其它相關(guān)機(jī)理項(xiàng)目，進(jìn)一步浪費(fèi)資源。

5-羥色胺失衡是抑郁的一個(gè)主要假說，5-羥色胺再吸收（SSRI）抑制劑的成功令這個(gè)假說更令人信服。但這類藥物的療效也一直有人質(zhì)疑，原NEJM主編Marcia Angell十幾年前寫過一本叫做制藥業(yè)真相的書質(zhì)疑百憂解與安慰劑區(qū)分非常有限。盡管從人體基因?qū)W角度看5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)可能與抑郁關(guān)系不大，但這不等于SSRI就肯定無效。基因失活不誘發(fā)疾病不等于有了疾病降低基因功能無效，另外SSR也不一定是這些藥物的唯一靶點(diǎn)。這些精神疾病藥物療效與安慰劑區(qū)分達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著是比較肯定的，只是臨床區(qū)分不一定太顯著，但這通常認(rèn)為是安慰劑效應(yīng)太強(qiáng)所致。當(dāng)然多年來也有人不斷質(zhì)疑抗抑郁藥物臨床研究選擇性發(fā)表陽性數(shù)據(jù)，令整體效果看上去比實(shí)際效果更好。這雖然幫助了已有藥物的市場吸收，但也誤導(dǎo)了廠家繼續(xù)投資不一定是最相關(guān)的通路、最后是賺是賠還真不好說。

制藥業(yè)有過若干毀人不倦的假說，以CETP和粉狀蛋白假說最為有名， PI3K雖然有了上市藥物但對安全窗口的過度樂觀解讀也令制藥界損失不少銀子，現(xiàn)在的IO領(lǐng)域也有點(diǎn)泡沫跡象。這些假說通常驗(yàn)證困難、沒有簡單便宜的實(shí)驗(yàn)?zāi)苎杆僮C偽，而一旦成功回報(bào)可能非常大。所有參與投入的人都希望假說是正確的，大家抱團(tuán)取暖、相互掩耳盜鈴。負(fù)面結(jié)果難以發(fā)表，假陽性結(jié)果缺少嚴(yán)格把關(guān)、即使暫時(shí)失敗也總能找到繼續(xù)投入的借口，令泡沫越吹越大。更多參與者不需要知道假說是對是錯(cuò)，CETP的晶體結(jié)構(gòu)、粉狀蛋白的中樞分布與假說正確與否無關(guān)。因?yàn)檫@些研究本身并沒毛病、如同即使這個(gè)樓下個(gè)月會坍塌外部裝潢也可以做成世界一流，所以空中樓閣的工地同樣可以熱火朝天。絕大多數(shù)新藥項(xiàng)目以失敗告終，盡早發(fā)現(xiàn)前景不佳項(xiàng)目、及時(shí)止損對于制藥業(yè)的可持續(xù)發(fā)展至關(guān)重要。嚴(yán)格控制科研質(zhì)量、防止選擇性發(fā)表陽性數(shù)據(jù)最終會節(jié)約社會資源，令有限的資本投入到最高質(zhì)項(xiàng)目上。

原文：https://ajp.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi.ajp.2018.18070881?journalCode=ajp

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★