阻斷致癌代謝產(chǎn)物，專(zhuān)治疑難雜癥

2019年5月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天Agios宣布其IDH1抑制劑Tibsovo（通用名ivosidenib）在一個(gè)叫做ClarIDHy的IDH1變異膽管癌三期臨床試驗(yàn)達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募185位接受過(guò)1-2個(gè)化療治療的晚期膽管癌患者，比較Tibsovo與安慰劑對(duì)PFS的影響。具體試驗(yàn)結(jié)果需要等到今年9月的ESMO才能公布，今天的公告只說(shuō)Tibsovo顯著延長(zhǎng)PFS。Agios稱(chēng)準(zhǔn)備今年年底向FDA提交適應(yīng)癥擴(kuò)展申請(qǐng)。

【藥源解析】：膽管癌相對(duì)罕見(jiàn)，發(fā)病率為十萬(wàn)分之一、但個(gè)別地區(qū)如泰國(guó)發(fā)病率高達(dá)千分之一。雖然人數(shù)不多但異質(zhì)性依然很高，按病變位置可分肝內(nèi)（iCCA），肺門(mén)（pCCA），遠(yuǎn)端（dCCA）三種，病理、預(yù)后各不相同。膽管癌診斷、治療都很困難，多數(shù)患者診斷時(shí)已是晚期。而廣泛轉(zhuǎn)移的膽管癌是個(gè)致死性很高的疾病，5年生存率僅為2%。現(xiàn)在一線化療為吉西他濱，但療效有限、中值OS低于一年。吉西他濱進(jìn)展后無(wú)標(biāo)準(zhǔn)療法。

IDH1變異主要發(fā)生在iCCA亞型、約有20%此類(lèi)患者有這個(gè)變異。Tibsovo在一期臨床中在多次治療的IDH1變異膽管癌患者產(chǎn)生5%應(yīng)答率、56%穩(wěn)定疾病，中值PFS為3.8個(gè)月，部分患者病理切片顯示Tibsovo能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化。除了Tibsovo拜爾也有一個(gè)IDH1抑制劑BAY1436032在一期臨床中，另外AZN的PARP抑制劑Lynparza在這個(gè)人群也有一個(gè)二期臨床，因?yàn)榕R床前研究顯示IDH1變異影響DNA修復(fù)。除了IDH1膽管癌還有其它更罕見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)變異基因可能用藥物干預(yù)，如FGFR、BRAF、ROS等，其中FGFR抑制劑比較領(lǐng)先。另有化療與多種靶向療法的組合療法在臨床研究中。

IDH催化異檸檬酸到酮戊二酸（alpha-KG）的轉(zhuǎn)化，變異IDH1不僅失去這個(gè)正常功能、而且還獲得催化酮戊二酸到羥基戊二酸（2-HG）轉(zhuǎn)化的新催化功能。而2-HG是個(gè)毒性代謝產(chǎn)物，能抑制一些表觀遺傳氧化酶，造成基因表達(dá)異常而誘發(fā)癌癥發(fā)生。Tibsovo 去年已經(jīng)批準(zhǔn)用于最難治的血液腫瘤AML的二線治療，本月初又增加了部分IDH1變異AML患者（75歲以上無(wú)法接受化療）的一線標(biāo)簽，但Tibsovo有分化綜合征的黑框警告。Agios成立10年除了Tibsovo外還有第一個(gè)腫瘤代謝藥物、變異IDH2抑制劑enasidenib（商品名Idhifa）批準(zhǔn)用于IDH2變異AML，是個(gè)非常成功的生物技術(shù)公司，曾與Juno被Atlas VC稱(chēng)作他們錯(cuò)過(guò)的兩條漏網(wǎng)大魚(yú)。

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