拯救抑癌基因PTEN

2019年5月18日 | Filed under: 文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天的《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇哈佛大學(xué)科學(xué)家激活抑癌基因PTEN的文章。作者發(fā)現(xiàn)最難成藥的靶點(diǎn)之一PTEN可以通過抑制一個(gè)叫做WWP1的E3連接酶激活。原來WWP1可以在著名致癌基因MYC的指令下把PTEN的K27泛素化，這個(gè)泛素化雖然沒有令PTEN被降解、但抑制了PTEN的二聚和在細(xì)胞膜的融合而令其失去活性，從而失去了對(duì)PI3K-AKT通路的抑制能力、導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。更不可思議的是雖然PTEN不可一世、是最難成藥靶點(diǎn)之一，但WWP1很容易通過小分子抑制。一個(gè)在十字科類蔬菜如菜花、西蘭花中常見的簡(jiǎn)單化合物3-吲哚芐醇（I3C）可以高強(qiáng)度與WWP1結(jié)合（450 nM），在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中抑制PTEN的K27泛素化但對(duì)其它賴氨酸泛素化無影響、并增加PTEN的細(xì)胞膜蓄積。每周三次給藥20mpk的I3C抑制高M(jìn)YC小鼠的前列腺癌增長(zhǎng)、抑制PTEN泛素化和PI3K通路活性。這個(gè)劑量的血藥濃度（387 nM）與Kd相當(dāng)，說明可能不是通過脫靶活性起效。

【藥源解析】：PTEN難成藥不僅因?yàn)槭莻€(gè)磷酸酶、還因?yàn)楸旧硎且职┗蛞虼诵枰罨@對(duì)小分子藥物來說非常困難，這通常是基因療法才能做到的事情。有些受體因?yàn)檠莼瘔毫苋菀准せ睢⒂绕涫菣z測(cè)威脅信號(hào)的受體，但小分子激活酶活性很難、一個(gè)與代謝有關(guān)的AMPK激活劑曾是一個(gè)熱門項(xiàng)目。PTEN在很多常見腫瘤如前列腺癌、乳腺癌、肝癌部分失活，但如果完全失活腫瘤也無法增長(zhǎng)。所以多數(shù)腫瘤都有PTEN，這令這個(gè)圍魏救趙的間接激活策略更加可行。WWP1也在很多腫瘤過度表達(dá)，雖然對(duì)維持PI3K-AKT這條關(guān)鍵通路功能很重要但敲除WWP1的小鼠除了個(gè)頭較小外沒有嚴(yán)重功能障礙。PTEN過度表達(dá)動(dòng)物也沒有嚴(yán)重生理缺陷，除了抵御腫瘤增長(zhǎng)外還似乎延長(zhǎng)小鼠壽命，所以抑制WWP1耐受性應(yīng)該不錯(cuò)。

PROTAC技術(shù)雖然現(xiàn)在非常火熱，但可利用的E3連接酶主要限制在cereblon、VHL等少數(shù)幾個(gè)。為其它600多個(gè)E3鏈接酶尋找小分子配體是藥物化學(xué)的一個(gè)主要工作，但這些新型蛋白因?yàn)榕c已知成藥空間匹配較差所以找到高強(qiáng)度配體并不容易。I3C是個(gè)非常簡(jiǎn)單的化合物，這樣小的化合物就活性這么高說明WWP1這個(gè)E3成藥性很好。這個(gè)工作用與WWP1類似、也與PTEN作用的一個(gè)叫做NEDD4-1的E3鏈接酶的晶體結(jié)構(gòu)作為模型預(yù)測(cè)I3C與WWP1的結(jié)合模式，這種模擬雖然有一定幫助但不如WWP1晶體結(jié)構(gòu)更可靠。如果能得到WWP1與I3C復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)那么更高活性抑制劑可以快速找到，即使沒有這個(gè)信息因?yàn)檫胚岷苋菀籽苌业交钚愿呋衔镆膊粦?yīng)該是太難的事情。

WWP1本身也可算致癌基因，但PTEN是個(gè)江湖上盡人皆知的老牌抑癌基因、功能業(yè)界了解的更清楚。間接調(diào)控難成藥基因并非新概念，前天講到的KRAS活性也可以通過抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶間接抑制。WDB、Cedilla等生物技術(shù)公司都開發(fā)了間接調(diào)控難成藥靶點(diǎn)的技術(shù)平臺(tái)，PROTAC技術(shù)的一個(gè)主要方向也是降解這些非成藥靶點(diǎn)。最早發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物化學(xué)誘導(dǎo)結(jié)合（CIP）的化學(xué)生物學(xué)家Schreiber最近提出控制蛋白穩(wěn)定性可以作為一個(gè)全新調(diào)控蛋白活性的技術(shù)平臺(tái)，并羅列出這個(gè)平臺(tái)已有和必要的技術(shù)支持。雖然這些技術(shù)主要還是抑制目標(biāo)蛋白活性，但因?yàn)樯锿氛?fù)調(diào)控錯(cuò)綜復(fù)雜、抑制一個(gè)節(jié)點(diǎn)通常會(huì)引起有些下游蛋白功能上調(diào)、有些下調(diào)，關(guān)鍵要找到合適節(jié)點(diǎn)。

至于為什么最重要抑癌基因的激活劑存在于人們常吃的蔬菜中是個(gè)有趣的問題，一個(gè)浪漫的解釋可以是人與自然的和諧關(guān)系。但即使I3C在演化過程中起到幫助人類生存的作用也不大可能是通過抑制腫瘤，更可能是對(duì)代謝功能的改善。西蘭花預(yù)防腫瘤坊間早就有傳聞、但沒有什么科學(xué)根據(jù)，這個(gè)工作令這個(gè)說法增加一定可靠性但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能證實(shí)這個(gè)說法。食物確實(shí)可以改變腫瘤患者預(yù)后，今年ASCO的一個(gè)前瞻性研究顯示低脂肪飲食令乳腺癌患者死亡率降低21%，但要搞清哪個(gè)組分通過什么機(jī)理起效還需要大量研究。

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