單價最高藥物上市，F(xiàn)DA批準諾華SMA基因療法

2019年5月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天FDA批準了諾華脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）基因療法Zolgensma (通用名onasemnogene abeparvovec-xioi)用于兩歲以下所有亞型的SMA。這個審批是根據(jù)一個36人臨床試驗中的21位患者數(shù)據(jù)，與歷史對照相比這些用藥兒童運動機能發(fā)育明顯改善。這個產(chǎn)品是由AveXis開發(fā)，后被諾華以87億美元收購，此前獲得FDA突破性藥物、優(yōu)先審批、孤兒藥地位，諾華因此獲得一張PRV。Zolgensma定價為210萬美元、分5年付清，雖然平均每年藥價不是最高、但這一針210萬令其成為制藥史上單價最貴藥物。

【藥源解析】：SMA是一種罕見的遺傳病，發(fā)病率約萬分之一，美國估計有1-2萬患者。SMA疾病進展迅速、致死率極高，是嬰兒頭號殺手。SMA由于SMN1失活變異造成，但人體還有一個序列極其相近的SMN2基因。但這個基因由于7號外顯子缺陷令mRNA剪接發(fā)生錯誤，導(dǎo)致只有15% SMN蛋白有足夠功能。現(xiàn)在治療策略除了今天這個引入SMN1的基因療法外，還有百健/Ionis已經(jīng)批準上市的ASO藥物Spinraza（通用名Nusinersen）和羅氏/PTC的小分子藥物risdiplam。Spinraza與前mRNA結(jié)合增加7號外顯子表達而產(chǎn)生更多功能性SMN2, 而risdiplam則與7號外顯子結(jié)合改變其構(gòu)象，從而與剪接調(diào)控蛋白更好結(jié)合、增加蛋白表達量。

Spinraza自2017年上市已經(jīng)迅速成為重磅藥物，去年銷售達到17億美元、今年第一季度為5.1億，但現(xiàn)在這個產(chǎn)品面臨Zolgensma和risdiplam的雙重挑戰(zhàn)。從療效看Spinraza略占下風、用藥2、4、6個月療效指數(shù)改善3、8、10點，而Zolgensma為10，15，19點，risdiplam為5.5、12.5、14點。Spinraza雖然單價較低（第一年75萬、以后每年37.5萬）但得長期使用，而且需要脊髓穿刺、對兒童患者是個障礙。Zolgensma在SMA1亞型只要靜脈滴注、而且只需給藥一次，在其它SMA亞型也需要脊髓穿刺。Risdiplam是口服產(chǎn)品、使用更方便。

但實際競爭中還有一些其它細節(jié)。SMA是進展很快的疾病，醫(yī)生希望馬上可以用藥。Spinraza因為價格很高所以有些醫(yī)院沒有囤積足夠藥品而影響了部分患者使用，Zolgensma單價更高、供貨渠道是個更嚴重的挑戰(zhàn)。有些患者對病毒載體有免疫反應(yīng)，據(jù)篩查有5%左右SMA患者因此不能使用這個產(chǎn)品。這本身不是太大問題，但如果篩查需要較長時間醫(yī)生可能會擔心錯過治療機會而選擇Spinraza。Spinraza目前獲得所有亞型標簽，而且沒有年齡限制，也是一個優(yōu)勢。Risdiplam沒有給藥、免疫反應(yīng)問題，所以上市后對這兩個領(lǐng)先上市藥物都會形成威脅，SMA市場還會重新洗牌。

最早期上市的基因療法市場表現(xiàn)一般，歐洲第一個基因療法 Glybera四年只賣出一只已經(jīng)退市，葛蘭素的 Strimvelis則賣給Orchard，Luxturna去年也只賣了2700萬。但最近很多大公司開始布局基因療法，一是這個技術(shù)現(xiàn)在成熟很多、尤其是遞送，血友病、貧血、X-鏈接復(fù)合免疫缺陷（SCID-X1）、DMD最近都有驚人進展。二是這個技術(shù)可以用于嚴重罕見病、而這類藥物支付阻力較小。三是基因療法可以增加蛋白功能、而傳統(tǒng)藥物一般只能抑制、所以基因療法有一些獨此一家、別無分店的疾病領(lǐng)域。

不過這些優(yōu)勢也在面臨挑戰(zhàn)。SMA從束手無策到突然出現(xiàn)三種完全不同機制藥物反映現(xiàn)在新藥各分支技術(shù)都在快速成熟，而不僅是基因療法。雖然Zolgensma這個價格因為人群較小支付部門可以承受，但如果這樣藥物大量集體上市則會對支付部門造成與PCSK9抗體這樣常見病藥物同樣的壓力。僅僅幾個基因療法之后（這是美國繼Luxturna第二個基因療法）這個黑科技已經(jīng)成為一個需要與其它療法爭奪地盤的“普通”療法，剛剛成立的Verge甚至準備利用基因編輯作為降低治療成本的手段。科學技術(shù)的無限可能性與社會有限支付能力的矛盾正在考驗各方?jīng)Q策者的智慧。

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